Étude de phase I/II du SY-3505 chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé ALK-positif

Critère d'intégration:

1. Homme ou femme, âge ≥ 18 ans au moment du dépistage.
2. Doit avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
3. Espérance de vie estimée ≥ 12 semaines.
4. Doit avoir au moins une lésion mesurable sans traitement local antérieur ou des lésions mesurables avec une progression définie (les métastases osseuses seules n'étaient pas acceptées) après traitement local selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1.
5. Phase d'escalade de dose : les patients doivent avoir un CPNPC avancé ALK-positif confirmé histologiquement ou cytologiquement. Phase d'expansion de la dose : les patients doivent avoir un CPNPC avancé ALK-positif confirmé histologiquement ou cytologiquement et avoir progressé après au moins une ligne antérieure de traitement par ALK TKI. Phase II : les patients doivent avoir un CPNPC avancé ALK-positif confirmé histologiquement ou cytologiquement et avoir progressé après seulement alectinib ou ≥ 2 traitements antérieurs par ALK TKI. Le rapport pathologique nécessite soit une positivité pour l'expression du gène ALK déterminée par un test d'hybridation in situ par fluorescence (FISH), une immunohistochimie (IHC), une transcription inverse-amplification en chaîne par polymérase (RT-PCR), un séquençage de nouvelle génération (NGS) ou d'autres méthodes identifiées à partir des rapports précédents et fournir des tissus pour un nouveau test ALK si possible ou fournir des tissus pour le test ALK si aucun rapport précédent n'est disponible.
6. Patients sans métastases cérébrales ou avec métastases cérébrales asymptomatiques (pas besoin d'intervention ou stables plus de 4 semaines après le traitement).

7. Fonction organique adéquate dans les 10 jours précédant l'étude du traitement, telle que définie ci-dessous :

   Fonction hépatique

   Bilirubine sérique totale (TBIL) ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ; Aspartate transaminase (AST), alanine transaminase (ALT) et γ-glutamyltransférase (GGT) ≤ 2,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques démontrables, ou sinon ≤ 5 fois la LSN.

   Fonction de la moelle osseuse

   Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L ; Numération plaquettaire (PLT) ≥ 100 x 10⁹/L ; Hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L.

   Fonction rénale

   Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min.

   Fonction pancréatique

   Amylase totale sérique ≤ 1,5 fois la LSN ; Lipase sérique ≤ 1,5 fois la LSN.

   Glucose sanguin

   Glycémie à jeun (FBG) ≤ 200 mg/dL (11,1 mmol/L).

   Lipide sérique

   Cholestérol sérique ≤ 500 mg/dL (12,92 mmol/L).

   Fonction cardiaque

   Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %.

8. Toute toxicité des traitements antinéoplasiques antérieurs a été ramenée à ≤ 1 (sauf chute de cheveux).
9. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif, les hommes et les femmes en âge de procréer doivent être disposés à s'abstenir complètement ou accepter d'utiliser une méthode de contraception appropriée pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose de médicaments à l'étude.
10. Volonté et capacité à donner un consentement éclairé et à suivre les procédures du protocole, et à se conformer aux exigences des visites de suivi.

Critère d'exclusion:

1. L'un des événements suivants dans les 6 mois précédant le début du traitement d'essai : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, angor sévère/instable, insuffisance cardiaque congestive (Classe de classification de la New York Heart Association ≥II), atrioventriculaire (AV) de deuxième ou troisième degré bloc AV (sauf si stimulé) ou tout bloc AV avec intervalle PR > 220 ms, ou tout degré de fibrillation auriculaire non contrôlée.
2. L'ECG a évalué l'intervalle QT corrigé (Fridericia) (QTcF) de > 450 msec chez les hommes ou > 470 msec chez les femmes ou le syndrome du QT long congénital.
3. Neuropathie périphérique de grade ≥ 3 (CTCAE version 5.0).
4. Toute maladie auto-immune active ou antécédents de maladies auto-immunes nécessitant un traitement à long terme par des stéroïdes ou d'autres immunosuppresseurs.
5. Antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle, maladie pulmonaire interstitielle d'origine médicamenteuse, pneumonite radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou tout signe de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active.
6. Patients traités avec des anticoagulants, sujets aux saignements ou présentant un trouble de la coagulation.
7. Hépatite active (Hépatite B : AgHBs positif et ADN-VHB ≥ 2 000 UI/mL ; Hépatite B : Anticorps anti-VHC positif et ARN-VHC ≥ 1 000 UI/ml), Anti-VIH positif ; Syphilis active.
8. Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement d'essai.
9. Les patients ont reçu une radiothérapie radicale dans les 4 semaines, une radiothérapie palliative dans les 2 semaines ou des agents radioactifs (strontium, samarium, etc.) dans les 8 semaines précédant le début du traitement d'essai.
10. Les patients ont reçu une thérapie antitumorale systémique, y compris une chimiothérapie, une immunothérapie, une biothérapie (vaccin anticancéreux, cytokine ou facteur de contrôle de la croissance du cancer), ou une médecine traditionnelle chinoise antitumorale clairement indiquée dans les 4 semaines (thérapie ciblée dans les 2 semaines) avant le début du traitement d'essai.
11. Patients traités avec les médicaments suivants et qui n'ont pas pu être interrompus au moins 7 jours avant le début du traitement de l'essai et pendant toute la durée de l'étude : médicaments connus pour être de puissants inducteurs ou suppresseurs du CYP3A (pour plus de détails, voir les associations médicamenteuses interdites dans cet essai).
12. Patients présentant une infection active nécessitant un traitement systémique dans les 4 semaines précédant le début du traitement d'essai.
13. Comorbidités susceptibles de mettre gravement en danger la sécurité du patient ou d'affecter la réalisation de l'essai, telles qu'un diabète sévère, selon le jugement de l'investigateur.
14. Des antécédents clairs de troubles neurologiques ou psychiatriques, y compris la démence ou l'épilepsie diagnostiquée pour quelque raison que ce soit.
15. Antécédents (moins de 5 ans) ou présence d'autres tumeurs malignes, à l'exclusion du carcinome basocellulaire de la peau guéri et du carcinome in situ du col de l'utérus.
16. D'autres situations susceptibles d'augmenter les risques liés au médicament à l'étude, d'interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude, d'affecter la conformité de l'essai, etc. sont déterminées par l'investigateur comme ne convenant pas à l'essai.
17. En phase II : ITK ALK de troisième génération précédemment reçus.