Selinexor 在肾母细胞瘤和其他实体瘤患者中的研究

纳入标准：

• 年龄：

  1. 知情同意时年龄≥6岁
  2. 知情同意时年龄≥2岁至<6岁（参见第4.3节）：如果PK队列1开放，该年龄范围的患者可以加入该队列。 如果 PK 队列 1 已完成并被认为足以继续进行，则此类患者可以参加第 2 阶段。
  3. 知情同意时年龄≥12个月至<2岁（参见第4.3节）：

如果 PK 队列 2 开放，该年龄段的患者可以加入该队列。 如果 PK 队列 2 已完成并被认为足以继续进行，则此类患者可以参加第 2 阶段。

• 同意书：所有患者和/或其父母或合法授权代表必须签署书面知情同意书。 在适当的情况下，将根据机构指南获得同意。
• 表现：对于年龄 > 16 岁的患者，Karnofsky ≥ 60%；对于 ≤ 16 岁的患者，Lansky ≥ 60。

• 诊断：患者必须加入以下队列之一：

  1. A 组：任何类型的肾母细胞瘤或肾母细胞瘤都符合本研究的条件，只要它们至少满足以下标准之一：(1) 第二次或更多次复发，(2) 难治性或第一次复发具有高风险组织学（即， ，新辅助化疗后的任何间变性或胚芽型），或（3）难治性或首次复发，没有高风险组织学，但在接受除最初 4 种药物以外的化疗后，这些药物在非早期治疗中用作当前标准护理-高风险病例 - 特别是长春新碱、放线菌素、多柔比星和伊立替康（即，在初始治疗方案比 EE4A、DD4A、VAD、AVD 或 VIVA 更强烈后复发的任何患者；例如，包括环磷酰胺/依托泊苷的患者 - 例如方案I、M或MVI-或另外包括卡铂的方案-例如方案UH-1、UH-2或UH-3)。

  2. B 组：任何横纹肌样肿瘤都适合该组。 这包括但不限于横纹肌样瘤的相关亚型，例如非典型畸胎样横纹肌样瘤（ATRT）、肾脏恶性横纹肌样瘤（MRTK）、软组织和肝脏恶性横纹肌样瘤、小细胞未分化肝母细胞瘤（SCUH） ）和高钙血症型卵巢小细胞癌（SCCOHT）。 患者必须至少对以下药物没有反应：

     入组前接受 1 线全身治疗。

  3. C 组：患有进展性、复发性、不可切除或转移性 MPNST 的患者符合该组的资格。 在入组之前，患者必须对至少 1 种全身治疗没有反应。
  4. 队列 D：患者必须不符合队列 A、B 或 C，但患有实体瘤（无血液系统恶性肿瘤，包括淋巴瘤），且有具体证据表明该特定患者的肿瘤可能受益于 selinexor。

在入组之前，患者必须对至少 1 种全身治疗没有反应。 下面列出了证据示例。 该队列中的所有患者都需要研究主要研究者的批准，并且必须提供具体支持证据的文件。 我。肿瘤 XPO1 依赖性：定义为 Darwin OncoTarget 证明 XPO1 异常激活，或 Darwin OncoTreat 证明 Selinexor 的背景特异性肿瘤检查点反转，两者都必须在 -log10（Bonferroni 校正 p 值）为 5 或更大时显着。 二. 肿瘤 XPO1 激活：定义为检测到 XPO1 中的功能突变，特别是 E571K。 此外，分别通过 RNAseq 或 IHC 检测肿瘤中 XPO1 转录组或蛋白质组表达升高，将被认为足以进行治疗。 三. 临床前肿瘤测试：定义为在实验室背景下对患者来源的细胞系、类器官或患者肿瘤（或其他相关肿瘤）的异种移植模型进行 Selinexor 测试，研究人员认为，该测试表现出有希望的活性。 测试可能包括商业测试以及学术实验室测试。

• 疾病状态：研究 II 期部分的患者必须患有可测量的疾病，而 PK 队列中的患者可以根据修订后的实体瘤疗效评估标准 (RECIST) 指南（1.1 版）测量，患有可评估或可测量的疾病。

  A。 原发性脑肿瘤：原发性脑肿瘤患者符合 II 期条件，并且还必须具有可测量的疾病（以及 PK 队列中可评估或可测量的疾病），但这可以定义为至少等于或大于切片厚度的两倍MRI 上的两个垂直直径或弥漫性软脑膜疾病或明确的 MRI 疾病证据可能无法在两个垂直直径中测量或单独的脑脊液细胞学阳性。

• 既往治疗：患者必须已从所有先前抗癌治疗的急性毒性作用中完全恢复，并满足先前治疗的最短清除持续时间（如下所示）。

  1. 未知具有骨髓抑制作用的抗癌药物：≥ 7 天
  2. 已知具有骨髓抑制作用的抗癌和细胞毒药物：≥ 21 天
  3. 免疫治疗（包括抗体、白细胞介素、干扰素等）：≥21天
  4. 过继细胞疗法（包括改良T细胞、疫苗等）：≥42天
  5. 自体干细胞输注（加强，无调理）：≥ 21 天
  6. 自体干细胞移植（带调理）：≥42天
  7. 同种异体骨髓移植：≥84天
  8. 局部外照射（例如，有限的病变部位）：≥ 14 天
  9. 大量的外部光束辐射（例如 全肺或腹部）：≥ 42 天
  10. 放射性药物治疗（例如放射性标记抗体或 MIBG）：≥ 42 天

• 肝功能：足够的功能（C1D1 之前 14 天内），定义为：

  1. 总胆红素 < 1.5 × 正常上限 (ULN)（吉尔伯特综合征患者除外，其总胆红素必须 <3 × ULN）
  2. 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) < 3 × ULN
  3. 血清白蛋白≥2g/dL

• 肾功能：足够的功能（C1D1 之前 14 天内）定义为 GFR

  ≥50毫升/分钟/1.73 m2 通过以下任一方法确定：

  1. 核放射性同位素
  2. 24小时尿肌酐清除率
  3. 血清胱抑素C
  4. 使用 Schwartz 公式估算肌酐清除率的血清肌酐（Schwartz 等人，2017） J Peds，106：522，1985）

• 血液学功能：足够的功能（C1D1 之前 14 天内），定义为：

  1. 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1000/mm3
  2. 血小板计数≥100,000/mm3
  3. 注意：患者可能无法接受血小板输注或造血生长因子支持，包括粒细胞集落刺激因子（例如粒细胞集落刺激因子）。 非格司亭）和血小板刺激剂（例如 romiplostim）至少7天后才能证明足够的血液学功能。

排除标准：

• 先前治疗：先前已接受过 selinexor 或另一种 XPO1 抑制剂。
• 感染：感染不受控制的患者不符合资格。 接受预防性抗生素治疗或在 C1D1 之前 1 周内感染得到控制的患者是可以接受的
• 移植：接受同种异体骨髓移植的患者可能符合资格，除非他们正在积极接受 GvHD 治疗。 之前接受过实体器官移植的患者不符合资格。
• 依从性：研究者认为，由于严重的医疗、精神和/或社会状况，患者可能无法遵守支持性护理、安全监测或研究的任何其他关键要求协议不符合资格。
• 怀孕和哺乳：怀孕或哺乳期妇女不会参加本研究，因为尚无关于人类胎儿或致畸毒性的可用信息。 初潮后的女孩必须进行妊娠测试。
• 避孕：具有生育潜力的男性或女性不得参加，除非他们同意在研究期间使用两种有效的节育方法，包括医学上可接受的屏障或避孕方法（例如男性或女性避孕套）。 禁欲是一种可接受的节育方法。