Een studie van Selinexor bij mensen met Wilms-tumoren en andere solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Leeftijd:

  1. Leeftijd ≥ 6 op het moment van geïnformeerde toestemming
  2. Leeftijd ≥ 2 jaar tot < 6 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming (zie rubriek 4.3): Als PK-cohort 1 open is, kunnen patiënten in deze leeftijdscategorie zich inschrijven voor dit cohort. Als PK-cohort 1 is voltooid en voldoende wordt geacht om door te gaan, kunnen dergelijke patiënten zich inschrijven voor fase 2.
  3. Leeftijd ≥ 12 maanden tot < 2 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming (zie rubriek 4.3):

Als PK-cohort 2 open is, kunnen patiënten in deze leeftijdscategorie zich inschrijven voor dit cohort. Als PK-cohort 2 is voltooid en voldoende wordt geacht om door te gaan, kunnen dergelijke patiënten zich inschrijven voor fase 2.

• Toestemming: Alle patiënten en/of hun ouders of wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen. Instemming, indien van toepassing, zal worden verkregen volgens de richtlijnen van de instelling.
• Prestaties: Karnofsky ≥ 60% voor patiënten > 16 jaar en Lansky ≥ 60 voor patiënten ≤ 16 jaar.

• Diagnose: Patiënten moeten zich inschrijven in een van de volgende cohorten:

  1. Cohort A: Elk type Wilms-tumor of nefroblastoom komt in aanmerking voor deze studie, op voorwaarde dat ze aan ten minste één van deze criteria voldoen: (1) bij hun tweede of grotere terugval, (2) refractair of bij hun eerste terugval met histologie met een hoog risico (d.w.z. anaplastisch of blastemaal type na neoadjuvante chemotherapie), of (3) refractair of in eerste recidief zonder histologie met hoog risico, maar na andere chemotherapieën te hebben gekregen dan de initiële 4 middelen die als huidige standaardbehandeling worden gebruikt in de up-front setting voor niet -gevallen met een hoog risico - in het bijzonder vincristine, dactinomycine, doxorubicine en irinotecan (d.w.z. elke patiënt die terugvalt na een initieel regime dat intenser is dan EE4A, DD4A, VAD, AVD of VIVA; bijvoorbeeld die met cyclofosfamide/etoposide - zoals Regimen I, M of MVI - of die bovendien carboplatine bevatten - zoals Regimens UH-1, UH-2 of UH-3).

  2. Cohort B: Elke Rhabdoid-tumor komt in aanmerking voor dit cohort. Dit omvat, maar is niet beperkt tot, verwante subtypes van rhabdoïde tumoren zoals atypische teratoïde rhabdoïde tumoren (ATRT), kwaadaardige rhabdoïde tumoren van de nier (MRTK), kwaadaardige rhabdoïde tumoren van het zachte weefsel en de lever, kleincellige ongedifferentieerde hepatoblastomen (SCUH ), en kleincellig ovariumcarcinoom van het hypercalciëmische type (SCCOHT). Patiënten moeten in ieder geval niet hebben gereageerd

     1 regel systemische therapie voorafgaand aan inschrijving.

  3. Cohort C: Patiënten met progressieve, recidiverende, inoperabele of gemetastaseerde MPNST komen in aanmerking voor dit cohort. Patiënten moeten voorafgaand aan inschrijving niet hebben gereageerd op ten minste 1 regel systemische therapie.
  4. Cohort D: Patiënten mogen niet in aanmerking komen voor cohort A, B of C, maar hebben een solide tumor (geen hematologische maligniteiten inclusief lymfoom) waarvoor er specifiek bewijs is dat de tumor van deze specifieke patiënt baat kan hebben bij selinexor.

Patiënten moeten voorafgaand aan inschrijving niet hebben gereageerd op ten minste 1 regel systemische therapie. Voorbeelden van bewijs vindt u hieronder. Alle patiënten in dit cohort hebben goedkeuring nodig van de hoofdonderzoeker van het onderzoek en moeten documentatie van specifiek ondersteunend bewijs overleggen. i. Tumor XPO1-afhankelijkheid: Gedefinieerd als Darwin OncoTarget die aantoont dat XPO1 afwijkend geactiveerd is of Darwin OncoTreat die contextspecifieke tumor checkpoint-inversie met Selinexor aantoont, die beide significant moeten zijn bij een -log10 (Bonferroni gecorrigeerde p-waarde) van 5 of hoger. ii. Tumor XPO1-activering: Gedefinieerd als de detectie van een gain-of-function-mutatie in XPO1, met name E571K. Bovendien zou detectie van verhoogde transcriptomische of proteomische expressie van XPO1 in de tumor via respectievelijk RNAseq of IHC voldoende worden geacht voor behandeling. iii. Preklinische tumortesten: Gedefinieerd als het testen van Selinexor op van de patiënt afgeleide cellijn-, organoïde- of xenotransplantaatmodellen van de tumor van de patiënt (of andere verwante tumoren), uitgevoerd in een laboratoriumcontext en waarvoor, naar de mening van de onderzoeker, veelbelovende activiteit wordt aangetoond. Testen kunnen zowel commerciële tests als academische laboratoriumtests omvatten.

• Ziektestatus: Patiënten in het fase II-gedeelte van het onderzoek moeten een meetbare ziekte hebben, terwijl patiënten in de PK-cohorten een evalueerbare of meetbare ziekte kunnen hebben, zoals gemeten volgens de herziene richtlijn Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (versie 1.1).

  A. Primaire hersentumoren: Patiënten met primaire hersentumoren komen in aanmerking en moeten ook een meetbare ziekte hebben voor fase II (evenals evalueerbaar of meetbaar voor de PK-cohorten), maar dit kan worden gedefinieerd als ten minste gelijk aan of groter dan tweemaal de plakdikte in twee loodrechte diameters op MRI OF diffuse leptomeningeale ziekte OF duidelijk MRI-bewijs van ziekte die mogelijk niet meetbaar is in twee loodrechte diameters OF alleen positieve CSF-cytologie.

• Voorafgaande therapie: Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere antikankertherapieën en moeten voldoen aan de minimale wash-outduur (zie hieronder) van eerdere therapie.

  1. Middelen tegen kanker waarvan niet bekend is dat ze myelosuppressief zijn: ≥ 7 dagen
  2. Middelen tegen kanker en cytotoxische stoffen waarvan bekend is dat ze myelosuppressief zijn: ≥ 21 dagen
  3. Immuuntherapieën (inclusief antilichamen, interleukinen, interferonen, enz.): ≥ 21 dagen
  4. Adoptieve cellulaire therapieën (inclusief gemodificeerde T-cellen, vaccins, enz.): ≥ 42 dagen
  5. Autologe stamcelinfusie (boost, geen conditionering): ≥ 21 dagen
  6. Autologe stamceltransplantatie (met conditionering): ≥ 42 dagen
  7. Allogene beenmergtransplantatie: ≥ 84 dagen
  8. Focale uitwendige bestraling (bijv. beperkte ziekteplaatsen): ≥ 14 dagen
  9. Aanzienlijke externe bundelstraling (bijv. hele long of buik): ≥ 42 dagen
  10. Radiofarmaceutische therapie (bijv. radioactief gemerkt antilichaam of MIBG): ≥ 42 dagen

• Leverfunctie: Adequate functie (binnen 14 dagen voorafgaand aan C1D1), gedefinieerd als:

  1. Totaal bilirubine < 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) (behalve patiënten met het syndroom van Gilbert, die een totaal bilirubine van <3 × ULN moeten hebben)
  2. Alanine-aminotransferase (ALT) < 3 × ULN
  3. Serumalbumine ≥ 2 g/dL

• Nierfunctie: Adequate functie (binnen 14 dagen voorafgaand aan C1D1) gedefinieerd als een GFR

  ≥ 50 ml/min/1,73 m2 bepaald via een van deze methoden:

  1. Nucleaire radio-isotoop
  2. 24 uur creatinineklaring in de urine
  3. Serum cystatine c
  4. Serumcreatinine met behulp van de Schwartz-formule voor het schatten van de creatinineklaring (Schwartz et al. J Peds, 106:522, 1985)

• Hematologische functie: Adequate functie (binnen 14 dagen voorafgaand aan C1D1), gedefinieerd als:

  1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000/mm3
  2. Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3
  3. Opmerking: patiënten krijgen mogelijk geen bloedplaatjestransfusies of hematopoëtische groeifactorondersteuning, inclusief granulocyt-koloniestimulerende factor (bijv. filgrastim) en bloedplaatjesstimulatoren (bijv. romiplostim) gedurende ten minste 7 dagen voordat een adequate hematologische functie wordt aangetoond.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere therapie: heeft eerder selinexor of een andere XPO1-remmer gekregen.
• Infectie: Patiënten met een ongecontroleerde infectie komen niet in aanmerking. Patiënten op profylactische antibiotica of met een gecontroleerde infectie binnen 1 week voorafgaand aan C1D1 zijn acceptabel
• Transplantaties: Patiënten die een allogene beenmergtransplantatie hebben ondergaan, komen mogelijk in aanmerking, tenzij ze actief worden behandeld voor GvHD. Patiënten die eerder een orgaantransplantatie hebben ondergaan, komen niet in aanmerking.
• Naleving: patiënten die als gevolg van ernstige medische, psychiatrische en/of sociale situatie(s), naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet in staat zijn om te voldoen aan ondersteunende zorg, veiligheidsbewaking of andere belangrijke vereisten van het onderzoek protocollen komen niet in aanmerking.
• Zwangerschap en borstvoeding: Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zullen niet deelnemen aan deze studie omdat er nog geen informatie beschikbaar is over menselijke foetale of teratogene toxiciteit. Zwangerschapstests moeten worden afgenomen bij meisjes die postmenarchaal zijn.
• Anticonceptie: Reproductieve mannen of vrouwen mogen niet deelnemen, tenzij ze ermee hebben ingestemd twee effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken, waaronder een medisch aanvaarde barrière- of anticonceptiemethode (bijv. condoom voor mannen of vrouwen) voor de duur van het onderzoek. Onthouding is een aanvaardbare methode van anticonceptie.