Effekten av fitness- och mineralokortikoidreceptorblockad på vaskulär dysfunktion hos vuxna med typ 1-diabetes (EJB048)

Med hjälp av icke-invasiva metoder har flera små studier visat på styvhet i ledningsartären och andra små studier rapporterar nedsatt frisättning av kväveoxid (NO) i brachialis artär hos patienter med typ diabetes (DM1). Vaskulär insulinverkan (kännetecknad av insulininducerad NO-medierad vasodilatation av ledningar, motstånd eller mikrovaskulära kärl) har inte studerats systematiskt i DM1. Utredarna antar att jämfört med friska kontroller försämras både baslinjen och insulinkänslig kärlfunktion genom hela den arteriella kärlen av DM1 och att träningsträning och/eller blockad av mineralokortikoidreceptorer (MCR) kommer att förbättra både baslinjen och insulinkänslig pan-arteriell funktion .

I detta protokoll kommer 60 patienter med DM1 att studeras vid baslinjen, efter 12 veckors MCR-blockad eller 12 veckors träning, och igen efter ytterligare 12 veckors MCR-blockad, träning eller kombinationen av båda interventionerna. Utredarna kommer att bedöma funktionen i ledning (pulsvågshastighet-PWV, flödesmedierad dilatation-FMD och augmentation index-AI), motstånd (post-ischemisk flödeshastighet-PIFV) och hjärt- och skelettmuskel-mikrovaskulära (kontrastförstärkt ultraljud-CEU) kärl före och efter 2 timmar av en euglykemisk insulinklämma.

Detta arbete kommer att: a) identifiera om vaskulär stelhet och index för NO-verkan är försämrade i hela artärträdet i DM1; b) identifiera effekten av kondition, MCR-blockad eller kombinationen för att förbättra vaskulär funktion; och c) introducera ett rationellt paradigm för tidig, proof-of-concept-testning av interventioner som kan förbättra vaskulär hälsa i DM1. Medan flera endpoints mäts i de föreslagna studierna, utser utredarna en primär ledningskärländpunkt (augmentation index) och en primär mikrovaskulär endpoint (mikrovaskulär blodvolym enligt CEU); studierna bygger på dessa åtgärder. Utredarna anser att deras laboratorier har en unik position med avseende på deras påvisade vetenskapliga expertis för att leverera denna grundläggande information.

Studien som föreslås här kommer att vara den första att bedöma om: 1) basal pan-arteriell funktion inklusive myokardiell mikrovaskulär funktion påverkas negativt av DM1; 2) vaskulär insulinrespons i DM1 är försämrad som ses i DM2 3) träning eller MCR-blockad ensam eller i kombination påverkar gynnsamt vaskulär stelhet eller NO-inducerad avslappning i DM1 i basaltillståndet eller som svar på insulin. Denna icke-invasiva vaskulära profilering ger en funktionell "biomarkör" för pan-arteriell hälsa. Som sådan kan det vara användbart för att bedöma effekten av specifika kortsiktiga interventioner på kritiska kärlfunktioner i småskaliga studier (t. MCR-blockad, statiner, GLP-1R-agonister) och ger därigenom en motivering för val av kandidatterapier för efterföljande större kliniska resultatprövningar. Dessutom kan icke-invasiv bedömning av pan-arteriell funktion ge en plattform för att identifiera patienter för tidiga eller mer intensiva behandlingsinsatser som en del av deras vårdplan.