Avbildning av 5HT7-antagonisteffekter vid bipolär sjukdom

MÅL

Primär:

För att bestämma effekten av 5HT7-antagonism på kognitionsrelaterade hjärnaktiveringar och kognitiv prestation hos personer med bipolär sjukdom.

Sekundär:

Att undersöka effekten av 5HT7-antagonism på emotionell bearbetningsrelaterade hjärnaktiveringar hos personer med bipolär sjukdom.

Att undersöka effekten av 5HT7-antagonism på beteendemått på humör.

Utforskande:

För att avgöra om tidiga beteendemässiga 5HT7-antagonistläkemedelseffekter kan detekteras som kan vara kopplade till förändrade hjärnaktiveringar.

För att undersöka om faktorer, såsom baslinjemått på kognitiv funktionsnedsättning och polygen riskpoäng, förutsäger omfattningen av JNJ-18038683-relaterade behandlingseffekter på hjärnaktivitet.

STUDIEDESIGN Studien kommer att använda en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, cross-over, farmakologisk funktionell MRI (fMRI) design för att undersöka de neurala och beteendemässiga effekterna av en veckas behandling med 5HT7-antagonisten, JNJ-18038683, och placebo. Deltagarna kommer att delta i fyra studiebesök: ett screeningbesök, ett baslinjebesök och två neuroimagingbesök. Varje neuroimaging-besök kommer att vara identiskt och omfatta strukturell avbildning, perfusionsavbildning med arteriell spin-märkning, vilotillstånd och uppgiftsbaserad funktionell MRT. FMRI-uppgifter kommer att vara arbetsminne (N-rygg), emotionell bearbetning (ansikten) och parad associerad visuospatial inlärning (PAL). Vid neuroimagingbesöken kommer även ett neuropsykologiskt batteri att utföras, subjektiva och beteendemässiga effekter kommer att bedömas med vanliga frågeformulär och biverkningar kommer att registreras.

ANTAL ÄMNEN 34 kognitivt nedsatta deltagare med bipolär sjukdom och 34 friska deltagare kommer att slutföra studien. Ersättningar är tillåtna vid avhopp.

MÅLPOPULATION Manliga och kvinnliga patienter med en aktuell diagnos av bipolär sjukdom och friska frivilliga. Alla deltagare kommer att vara högerhänta. Patienter kommer i första hand att rekryteras genom södra London och Maudsley NHS Foundation Trust kliniska tjänster, med andra stiftelser som potentiellt kan bidra till rekryteringen. Deltagare kommer också att rekryteras av offentliga annonser, online och sociala medier och genom NIHR Mental Health CRN. Friska volontärer kommer att rekryteras genom annonsering inom King's College London, i lokalpressen, online och genom att kontakta deltagare från tidigare studier som har uttryckt intresse för ytterligare forskningsdeltagande.

STUDIEMEDEL (DOS/VÄG/REGIM) Produktens namn: JNJ-18038683, ett prövningsläkemedel, en 5HT7-antagonist Dos: 20 mg en gång dagligen Administrering: Oral Doseringstid: En vecka

JNJ-18038683 och matchande placebo kommer att tillhandahållas av Janssen Research and Development, LLC, tillverkaren av JNJ-18038683.

BEDÖMNINGAR:

Screeningbesök (besök 1):

Deltagarens kognitiva; humör och fysisk hälsa kommer att bedömas under detta besök. Deltagarna kommer att slutföra RAVLT för att screena för kognitiv funktionsnedsättning. Bipolär sjukdom DSM-5-diagnos kommer att bekräftas med hjälp av M.I.N.I. 6,0. Humör- och ångestsymtom kommer att bedömas med hjälp av HAM-D, YMRS, QIDS-CR, C-SSRS, Altman Self-Rating Mania-skalan och HAM-A humörvärderingsskalorna. Användning av droger kommer att bedömas med hjälp av frågeformulären om cannabisupplevelser, Fagerströms rökning och AUDIT alkohol. Alla deltagare kommer att genomgå en fysisk undersökning, EKG, urinläkemedelsscreening, utandningsalkoholtest, graviditetstest för kvinnor, urinanalys och blod kommer att tas för att bedöma lever-, njur- och hematologisk funktion och för att fastställa polygena riskpoäng för bipolär sjukdom.

Baslinjebesök (besök 2) Om screeningsbedömningarna indikerar lämplighet kommer deltagarna att delta i ett baslinjebesök. De kommer att slutföra en kort fysisk hälsoundersökning inklusive registrering av vitala tecken, EKG, urindrogskärm, utandningsalkoholtest och ett graviditetstest för kvinnor. Humör- och ångestsymtom kommer att bedömas med hjälp av HAM-D, YMRS, QIDS-CR, C-SSRS, Altman Self-Rating Mania-skalan och HAM-A humörvärderingsskalorna. Sömnen kommer att bedömas med hjälp av PSQI. Kognition kommer att bedömas med hjälp av ISBD-BANC kognitiva batteri och subjektiv kognitiv funktionsnedsättning kommer att bedömas med hjälp av PDQ och FAST frågeformulär. Deltagarna kommer att förses med studieläkemedelspaketet vecka 1, bestämt av randomiseringskod, och en studiedagbok för att registrera varje dags medicinering och eventuella biverkningar som upplevts.

Bildbesök (besök 3 och 4):

Deltagarna kommer att genomgå en kort medicinsk undersökning, EKG och urinläkemedelsscreening. Kognition, humör, psykosocial funktion och sömn kommer att bedömas vid varje neuroimaging besök med ISBD-BANC, PDQ, QIDS-CR, C-SSRS, YMRS, FAST och PSQI. Ett blodprov kommer att tas vid varje besök för att övervaka lever-, njur- och hematologiska funktioner och så att plasma kan lagras för att potentiellt mäta JNJ-18038683-nivåer. Under varje avbildningssession kommer deltagarna att slutföra n-back-arbetsminnet, parad associerad visuospatial inlärning (PAL) och fMRI-uppgifter för emotionell ansiktsigenkänning, en arteriell spinnmärkning (ASL) skanning för att bedöma cerebralt blodflöde, en skanning av vilotillstånd och en T1 och T2 strukturell skanning.

PROCEDURER

Randomisering:

Deltagarna kommer att randomiseras till studien förutsatt att de har uppfyllt alla urvalskriterier. Varje deltagare kommer att tilldelas en sekvens av behandlingsadministrationer med hjälp av en datorgenererad, pseudo-slumpmässig kod baserad på högar av William's Squares, för att säkerställa att varje behandling är lika fördelad över varje studieperiod. En blindad randomiseringslista kommer att tillhandahållas av farmaceuten eller delegaten till prövaren och, i enlighet med randomiseringslistan, om en deltagare dras ur studien, kommer ersättningsdeltagaren att tilldelas samma behandlingssekvens som patienten de ersätter . Ersättningsnummer kommer att diskuteras och avtalas mellan utredaren och farmaceuten.

Analytisk plan:

En kort plan för dataanalys finns i huvuddelen av protokollet. En detaljerad statistisk analytisk plan kommer att tas fram före slutet av studiens datainsamlingsfas. En kort beskrivning av de viktigaste slutpunkterna ges här:

Primära slutpunkter:

1. Förändring i kognitiv uppgiftsrelaterad höger överlägsen frontal gyrus och dorsolaterala prefrontala cortex hjärnaktiveringar i samband med JNJ-18038683 behandling.
2. Förändring i kognitiv prestation, mätt genom förändring i International Society for Bipolar Disorders Battery for the Assessment of Cognition (ISBD-BANC) testbatteri sammansatt poäng, associerad med JNJ-18038683 behandling (Co-primary).

Sekundära slutpunkter:

1. Förändring i känslomässig bearbetning relaterade amygdala hjärnaktiveringar i samband med JNJ-18038683 behandling.
2. Förändring i kognitiva och känslomässiga nätverksanslutningar i samband med JNJ-18038683-behandling.
3. Förändringar i andra beteendemässiga mått på kognition (ISBD-BANC-testbatteriets individuella uppgiftspoäng) och humörpoäng (Quick Inventory of Depressive Symptomatology, Young Mania Rating Scale) associerade med JNJ-18038683-behandling.

Säkerhet:

Listor, sammanfattande tabeller och grafer kommer att tas fram för säkerhets- och tolerabilitetsbedömningar.