Näring, inflammation och insulinresistens vid njursjukdom i slutstadiet (SummerMRI)

Det finns mer än 420 000 patienter som får underhållsbehandling med hemodialys i USA, vilket beräknas öka till över 500 000 patienter år 2020. Det finns uppskattningsvis 45 500 veteraner som får hemodialys, varav över 3 000 inskrivna veteraner fick dialys på VA-anläggningar under FY 2013. Under det senaste decenniet har inga terapier visat sig signifikant sänka risken för dödlighet och sjuklighet för dessa patienter. En av de viktigaste bestämningsfaktorerna för detta dåliga kliniska resultat är slöseri med proteinenergi, en mycket utbredd närings- och metabolisk abnormitet som kännetecknas av ökad proteinnedbrytning i skelettmuskeln. Utredarnas grupp har visat att två välkända och relaterade metaboliska abnormiteter, insulinresistens och ihållande inflammation, sannolikt kommer att spela en avgörande roll i patogenesen av proteinslöseri och relaterade närings- och metabola abnormiteter. Utredarnas preliminära data visar att hos patienter med underhållshemodialys (MHD) 1) Det finns ett otillräckligt svar på proteinanabola effekter av insulin; 2) Ihållande systemisk inflammation är starkt och oberoende associerad med skelettmuskelns nettoproteinbalans; och 3) Farmakologisk modulering av systemisk inflammation och insulinresistens delvis, men inte helt, omvänd nettoproteinkatabolism. Det visades att icke-osmotisk natrium (Na) lagras i hud och muskler utan motsvarande vätskeretention, vilket leder till lokal immuncellsaktivering och accelererad pro-inflammatorisk status. Utredarnas preliminära data visar att Na+-innehållet i huden och musklerna, härlett av 23Na magnetisk resonanstomografi (MRT) är avsevärt högre hos MHD-patienter jämfört med matchade friska kontroller. Utredarna visade också att ökade Na-koncentrationer i hud och muskler är signifikant associerade med ökad inflammatorisk respons och minskad perifer insulinkänslighet hos patienter med MHD. Dessa data tyder på att Na-innehållet i vävnaden, immunvägar och insulinresistens är nära sammanlänkade och kan leda till ökad risk för slöseri med proteinenergi hos MHD-patienter. Det rapporterades att vanlig 4-timmars konventionell hemodialys ger betydande Na-avlägsnande från muskler och hud, vilket tyder på att vävnadens Na- och vatteninnehåll skulle kunna moduleras genom att modulera hemodialysreceptet. Det övergripande målet med denna ansökan är att belysa mekanismerna genom vilka vävnadsnatriumackumulering, ihållande immunsystemaktivering och insulinresistens påverkar utvecklingen av proteinslöseri hos MHD-patienter. Forskarna antar att hud- och muskelvävnadsnatriumackumulering är en kritisk mekanism genom vilken kronisk inflammatorisk respons och insulinresistens, ensamt eller i kombination, leder till proteinslöseri hos MHD-patienter. Specifika syften: Att testa hypotesen att avlägsnande av vävnadsnatrium genom modulering av hemodialysrecept skulle förbättra metabolisk miljö och slöseri med proteinenergi hos MHD-patienter. Utredarna kommer att uppnå detta mål genom en cross-over randomiserad klinisk prövning där dialysatnatriumkoncentrationer kommer att moduleras (138 mEq/L mot 132 mEq/L, 4 veckor vardera) för att ta bort 10 % av baslinjens Na-innehåll i skelettmuskulaturen i stabilt natriumintag genom diet. De primära resultaten kommer att vara markörer för nettoproteinbalans, inflammation och omhändertagande av makronäringsämnen. Om de är framgångsrika kommer de föreslagna studierna att ha stor potential att påverka klinisk praxis hos MHD-patienter eftersom det föreslagna interventionsprotokollet skulle vara lättillgängligt och i slutändan kan leda till förbättringar i sjukhusvistelse och dödsfrekvens med stor inverkan på veteranernas hälsovård och ge viktiga bidrag till forskningsuppdraget vid Institutionen för veteranförvaltning.