En studie för att jämföra effekten av hepatit A-vaccin och immunglobulin när de ges efter exponering för hepatit A

Titel: En epidemiologisk studie av hepatit A-vaccin för profylax efter exponering Klinisk fas: Utredning av en ansökan som inte är relaterad till ursprunglig godkänd användning.

Primärt mål: Att jämföra den kliniska effekten av vaccin och IG för att förebygga bekräftad hepatit A-sjukdom när den ges inom 14 dagar efter exponering för ett bekräftat fall av hepatit A-sjukdom.

Primär hypotes: Andelen initialt seronegativa försökspersoner som får vaccin inom 14 dagar efter exponering för ett indexfall av hepatit A-sjukdom och som har debut av ett bekräftat fall av hepatit A-sjukdom inom 56 dagar efter exponering kommer att vara liknande andelen initialt seronegativa försökspersoner som får IG inom 14 dagar efter exponering för ett indexfall och som har debut av ett bekräftat fall av hepatit A-sjukdom inom 56 dagar efter exponering. Exponeringsdatumet definieras som datumet för debut av kliniska symtom i indexfallet.

(De statistiska metoderna för att undersöka denna hypotes kräver beräkning av den relativa risken, och motsvarande 90 % konfidensintervall, för bekräftad hepatit A-sjukdom bland de som får vaccin jämfört med de som får IG, inom 14 dagar efter exponering. Slutsats av likhet involverar att undersöka den övre gränsen för detta konfidensintervall och översätta denna RR-gräns till en nedre gräns för 90 % konfidensintervall för vaccinets effektivitet. Översättning från relativ risk till effekt beror på ett antagande om punktuppskattningen av effektiviteten av IG, baserat på historiska data, den speciella utformningen av denna studie och antaganden om hur överföring av hepatit A-virus inträffade i studiepopulationen.) Studiens design och varaktighet: Randomiserad, dubbelblind, jämförande, experimentell epidemiologisk studie. Studien kommer att genomföras bland exponerade kontakter 2-40 år i hushållsexponeringsgruppen och förväntas pågå i 18 månader.

Provstorlek: Inskrivningen kommer att fortsätta tills 44 fall av hepatit A i randomiserade försökspersoner observeras. Om man antar en sekundär attackfrekvens på 30 % i evaluerbara, bekräftade kontakter av indexfall och en 90 % effektivitetsgrad av IG, för att observera 44 laboratoriebekräftade fall av hepatit A, kommer 1468 randomiserade försökspersoner att behöva utvärderas (734/grupp). Evaluable definieras som seronegativ vid baslinjen och med kliniska uppföljningsdata på dag 56. Förutsatt att 90 % av försökspersonerna har uppföljningsdata och 45 % av försökspersonerna är seronegativa vid baslinjen, måste 4067 försökspersoner i åldrarna 2 till 40 år randomiseras (2038/grupp). Den faktiska registreringen kan vara annorlunda beroende på giltigheten av dessa antaganden.

Dosering och väg: Inom en exponerad grupp kommer försökspersoner att randomiseras för att få antingen hepatit A-vaccin, VAQTA™ eller immunglobulin (IG) intramuskulärt (IM). Kliniskt material kommer att administreras av oblindad studiepersonal men försökspersonerna kommer inte att få veta vilket kliniskt material som administreras. Den oblindade personalen kommer inte att vara involverad i några andra studieprocedurer för den utsatta gruppen. Sprutorna kommer att maskeras för att undvika risken för att försökspersonen avblindas. Dosen av VAQTA™ som ska användas beror på patientens ålder. Personer 2 till 18 år kommer att få en 25-U dos av VAQTA™ administrerad intramuskulärt i armen i en 0,5 ml volym. Personer 19 till 40 år och mindre än eller lika med 75 kg i vikt kommer att få en 50-U dos av VAQTA™ administrerad intramuskulärt i armen i en 1,0 ml volym. Personer mellan 19 och 40 år och som väger mer än 75 kg kommer att få en 50-U-dos av VAQTA™ (administrerad som två 25-U-doser) administrerad intramuskulärt med 0,5 ml i varje arm. Personer 2 till 18 år kommer att få IG i ena armen; personer 19 till 40 år och mindre än eller lika med 75 kg i vikt kommer att få IG i ena armen; och personer mellan 19 och 40 år och som väger mer än 75 kg kommer att få IG med den totala dosen lika fördelad mellan varje arm. Alla personer som randomiserats till att få IG kommer att få en dos på 0,02 ml/kg kroppsvikt, upp till maximalt 1,5 ml för de som väger mindre än eller lika med 75 kg och 3,0 ml för de som väger över 75 kg. Alla försökspersoner som väger mindre än eller lika med 75 kg kommer att få 1 injektion och endast försökspersoner mellan 19 och 40 år och över 75 kg kommer att få 2 injektioner.

Effektmätningar: Den primära mätvariabeln för effekt är andelen patienter med bekräftad hepatit A-sjukdom (hepatit A IgM-positiv eller serum- eller avförings-PCR-positiv för HAV-RNA och ALT två gånger den övre normalgränsen med 1 eller fler av de kliniska tecknen/ symtom på hepatit A-sjukdom).

Säkerhetsmätningar: Försökspersonerna kommer att utvärderas för allvarliga eller ovanliga reaktioner under hela studieperioden. Andelen allvarliga negativa upplevelser i varje grupp kommer att jämföras.

Dataanalys: I denna studie kommer effektivitetsjämförelser att göras genom uppskattning av den relativa risken för laboratoriebekräftad klinisk hepatit A i vaccingruppen jämfört med IG-gruppen. Den relativa risken beräknas enligt följande:

• där PV och PIG är incidensen av sekundära fall av bekräftad hepatit A-sjukdom i vaccin- respektive immunglobulinbehandlingsgruppen.

Den primära analysen kommer att utföras på den ensidiga ɑ=0,05-nivån och undersöka den övre gränsen för 90 % konfidens för den relativa risken för vaccin kontra IG. En sekundär effektivitetsanalys kommer att justera för exponeringsgruppen i uppskattningen av den relativa risken.

Sampelstorleken och styrkan är baserad på ett bestämt antal händelser som antar lika incidensfrekvenser i både IG- och vaccinpopulationerna och en ensidig signifikansnivå på ɑ=0,05, och beräknades under följande testhypoteser: Ho: PV / PIG ≥3,0 kontra Ha: PV / PIG <3,0. Detta motsvarar att testa att den övre gränsen för 90 % konfidensintervall för den observerade relativa risken är <3,0. För en fast ackumulering av 44 utvärderbara sekundära fall av bekräftad hepatit A, har studien 95 % förmåga att utesluta en relativ risk på 3,0 eller högre. Om det totala antalet fall som observerats i denna studie är 44 och om inte fler än 27 (dvs. 61,4%) av fallen är i vaccingruppen, kommer det att finnas betydande bevis för att förkasta ovanstående nollhypotes. Om det totala antalet fall är större än 44, kommer det maximala antalet fall i vaccingruppen som kan observeras och fortfarande deklarera framgång att öka motsvarande.

En intern pilot kommer att utföras på ett förblindat sätt när ~25% av de 28 fallen har inträffat. Denna bedömning kommer att göras för att kontrollera de antaganden som hänför sig till incidensen som användes för att beräkna den beräknade inskrivningen. En ny prognos av urvalsstorlek baserad på incidensen (totalt över behandlingsgrupper) som hittills har observerats kommer att beräknas för planering/budgetproblem.

Dessutom föreslås en interimsanalys för det primära effektmåttet för potentiell tidig studieavslutning om det finns överväldigande bevis för att vaccin är mindre effektivt än IG. Den oberoende dataövervakningskommittén (IDMC) kommer att ansvara för att göra rekommendationen om huruvida studien ska fortsätta eller inte, baserat på resultaten av interimsanalysen och relevant säkerhetsdata. Interimsanalysen kommer att utföras när 14 (~50%) av de 28 förväntade fallen av laboratoriebekräftad klinisk hepatit A har observerats. Med användning av samma antaganden som användes för den ursprungliga effektberäkningen kommer sannolikheten att uppfylla framgångskriterierna i slutet av studien, beroende på antalet fall som observerades i vaccingruppen för interimsanalysen, att beräknas. Om sannolikheten är 20 % eller större för att vaccinet kommer att uppfylla de antagna statistiska kriterierna i slutet av studien, kommer studien definitivt att fortsätta. Dessutom, om mycket få fall har observerats efter 12 månader från studiestart, kommer IDMC att bedöma behovet av att avsluta studien.