一项比较暴露于甲型肝炎后给予甲型肝炎疫苗和免疫球蛋白的功效的研究

标题：用于暴露后预防的甲型肝炎疫苗的流行病学研究临床阶段：与最初批准用途无关的应用调查。

主要目的：比较在接触确诊甲型肝炎病例后 14 天内接种疫苗和免疫球蛋白在预防确诊甲型肝炎方面的临床疗效。

主要假设：在接触甲型肝炎指示病例后 14 天内接种疫苗且在接触后 56 天内发生甲型肝炎确诊病例的最初血清反应阴性受试者的比例将与最初接种疫苗的受试者的比例相似在暴露于指示病例后 14 天内接受 IG 且在暴露后 56 天内发生甲型肝炎确诊病例的血清反应阴性受试者。 暴露日期定义为指示病例出现临床症状的日期。

（检验这一假设的统计方法需要计算在暴露后 14 天内接受疫苗的人与接受 IG 的人相比确诊甲型肝炎疾病的相对风险和相应的 90% 置信区间。 相似性推断涉及检查此置信区间的上限，并将此 RR 界限转换为疫苗功效的 90% 置信区间的下限。 从相对风险到疗效的转化取决于对 IG 疗效的点估计假设，该假设基于历史数据、本研究的特定设计以及关于甲型肝炎病毒如何在研究人群中传播的假设。） 研究设计和持续时间：随机、双盲、比较、实验流行病学研究。 研究将在家庭暴露组中 2-40 岁的暴露接触者中进行，预计将持续 18 个月。

样本量：招募将持续进行，直到在随机受试者中观察到 44 例甲型肝炎病例。 假设指示病例的可评估、确诊接触者的继发性发病率为 30%，IG 的有效率为 90%，要观察 44 例实验室确诊的甲型肝炎病例，将需要评估 1468 名随机受试者（734 人/组）。 可评估的定义为基线时血清反应阴性且第 56 天有临床随访数据。 假设 90% 的受试者有随访数据且 45% 的受试者在基线时呈血清反应阴性，则必须随机分配 4067 名年龄在 2 至 40 岁之间的受试者（2038 人/组）。 根据这些假设的有效性，实际注册人数可能会有所不同。

剂量和途径：在暴露组中，受试者将随机接受甲型肝炎疫苗、VAQTA™ 或免疫球蛋白 (IG) 肌肉注射 (IM)。 临床材料将由未设盲的研究人员管理，但受试者不会被告知正在管理哪种临床材料。 未设盲人员将不会参与该暴露组的任何其他研究程序。 注射器将被遮盖，以避免任何可能的受试者揭盲机会。 VAQTA™ 的使用剂量取决于受试者的年龄。 2 至 18 岁的人将接受 25-U 剂量的 VAQTA™，以 0.5 mL 的体积在手臂上肌肉注射。 19 至 40 岁且体重小于或等于 75 公斤的人将接受 50-U 剂量的 VAQTA ™，以 1.0 毫升的体积在手臂上肌肉注射。 年龄在 19 至 40 岁且体重超过 75 公斤的人将接受 50-U 剂量的 VAQTA™（作为两剂 25-U 剂量给药）每只手臂肌肉注射 0.5 mL。 2 至 18 岁的人将单臂接受 IG； 19 至 40 岁且体重小于或等于 75 千克的人将单臂接受 IG； 19 至 40 岁且体重超过 75 公斤的人将接受 IG，总剂量在每只手臂之间平均分配。 所有随机接受 IG 的人将接受 0.02 mL/kg 体重的剂量，体重小于或等于 75 kg 的人最大剂量为 1.5 mL，体重大于 75 kg 的人最大剂量为 3.0 mL。 所有小于或等于 75 公斤的受试者将接受 1 次注射，只有 19 至 40 岁且体重大于 75 公斤的受试者将接受 2 次注射。

疗效测量：疗效的主要测量变量是确诊甲型肝炎（甲型肝炎 IgM 阳性或血清或粪便 PCR 阳性 HAV RNA 和 ALT 两倍于正常上限并具有 1 种或多种临床体征/甲型肝炎疾病的症状）。

安全措施：在整个研究期间，将评估受试者的严重或异常反应。 将比较每组中严重不良经历的发生率。

数据分析：在这项研究中，将通过估计疫苗组与 IG 组相比实验室确认的临床甲型肝炎的相对风险来进行疗效比较。 相对风险计算如下：

• 其中 PV 和 PIG 分别是疫苗组和免疫球蛋白治疗组中确诊甲型肝炎继发病例的发生率。

主要分析将在单侧 ɑ=0.05 水平下进行，并检查疫苗相对于 IG 的相对风险的 90% 置信度上限。 次要功效分析将在相对风险的估计中针对暴露组进行调整。

样本大小和功效基于固定数量的事件设计，假设 IG 和疫苗人群的发生率相等，单侧显着性水平为 ɑ = 0.05，并根据以下测试假设计算：Ho：PV / PIG ≥3.0 对比 Ha：PV / PIG <3.0。 这相当于测试观察到的相对风险的 90% 置信区间的上限 <3.0。 对于固定增加的 44 例可评估的继发性甲型肝炎确诊病例，该研究有 95% 的功效排除 3.0 或更高的相对风险。 如果本研究中观察到的病例总数为 44 例，并且疫苗组中的病例不超过 27 例（即 61.4%），则将有重要证据拒绝上述原假设。 如果总病例数大于44例，疫苗组中可观察到且仍宣告成功的最大病例数将相应增加。

当 28 个案例中约有 25% 发生时，将以盲法进行内部试点。 将进行此评估以检查与用于计算预计入学率的发病率有关的假设。 将根据迄今为止观察到的发病率（各治疗组的总数）计算新的样本量预测，以用于计划/预算问题。

此外，如果有压倒性证据表明疫苗不如 IG 有效，则建议对可能提前终止研究的主要终点进行中期分析。 独立数据监测委员会（IDMC）将负责根据中期分析结果和相关安全性数据提出是否继续研究的建议。 当观察到 28 例实验室确诊的临床甲型肝炎预期病例中的 14 例（~50%）时，将进行中期分析。 使用用于原始功效计算的相同假设，将计算在研究结束时满足成功标准的概率，条件是在用于中期分析的疫苗组中观察到的病例数。 如果到研究结束时疫苗符合假定统计标准的概率为 20% 或更高，则研究肯定会继续。 此外，如果研究开始后 12 个月后观察到的病例很少，IDMC 将评估是否需要终止研究。