Een studie om de werkzaamheid van hepatitis A-vaccin en immuunglobuline te vergelijken bij toediening na blootstelling aan hepatitis A

Titel: een epidemiologische studie van hepatitis A-vaccin voor profylaxe na blootstelling Klinische fase: onderzoek van een toepassing die geen verband houdt met het oorspronkelijke goedgekeurde gebruik.

Primaire doelstelling: Vergelijking van de klinische werkzaamheid van vaccin en IG bij de preventie van bevestigde hepatitis A-ziekte wanneer gegeven binnen 14 dagen na blootstelling aan een bevestigd geval van hepatitis A-ziekte.

Primaire hypothese: Het percentage aanvankelijk seronegatieve proefpersonen dat binnen 14 dagen na blootstelling aan een indexgeval van hepatitis A-ziekte het vaccin krijgt en bij wie binnen 56 dagen na blootstelling een bevestigd geval van hepatitis A-ziekte begint, zal vergelijkbaar zijn met het percentage aanvankelijk seronegatieve proefpersonen die IG krijgen binnen 14 dagen na blootstelling aan een indexgeval en bij wie binnen 56 dagen na blootstelling een bevestigd geval van hepatitis A begint. De datum van blootstelling wordt gedefinieerd als de datum van aanvang van klinische symptomen in het indexgeval.

(De statistische methoden om deze hypothese te onderzoeken, vereisen het berekenen van het relatieve risico, en het bijbehorende betrouwbaarheidsinterval van 90%, van bevestigde hepatitis A-ziekte onder degenen die het vaccin krijgen in vergelijking met degenen die IG krijgen, binnen 14 dagen na blootstelling. Inferentie van overeenkomst omvat het onderzoeken van de bovengrens van dit betrouwbaarheidsinterval en het vertalen van deze RR-grens naar een ondergrens van het 90% betrouwbaarheidsinterval voor de werkzaamheid van het vaccin. De vertaling van relatief risico naar werkzaamheid hangt af van een aanname van de puntschatting van de werkzaamheid van IG, gebaseerd op historische gegevens, de specifieke opzet van deze studie en aannames over hoe overdracht van het hepatitis A-virus plaatsvond in de onderzoekspopulatie.) Onderzoeksopzet en duur: gerandomiseerde, dubbelblinde, vergelijkende, experimentele epidemiologische studie. Het onderzoek zal worden uitgevoerd onder blootgestelde contacten van 2-40 jaar in de blootstellingsgroep huishoudens en zal naar verwachting 18 maanden duren.

Steekproefomvang: inschrijving gaat door totdat er 44 gevallen van hepatitis A bij gerandomiseerde proefpersonen zijn waargenomen. Uitgaande van een secundair aanvalspercentage van 30% in evalueerbare, bevestigde contacten van indexgevallen en een werkzaamheidspercentage van 90% van IG, om 44 door laboratoriumonderzoek bevestigde gevallen van hepatitis A te observeren, zullen 1468 gerandomiseerde proefpersonen evalueerbaar moeten zijn (734/groep). Evalueerbaar wordt gedefinieerd als seronegatief bij baseline en met klinische follow-upgegevens op dag 56. Ervan uitgaande dat 90% van de proefpersonen follow-upgegevens heeft en 45% van de proefpersonen seronegatief is bij baseline, moeten 4067 proefpersonen in de leeftijd van 2 tot 40 jaar worden gerandomiseerd (2038/groep). De daadwerkelijke inschrijving kan verschillen op basis van de geldigheid van deze aannames.

Dosering en toedieningsweg: Binnen een blootgestelde groep worden proefpersonen gerandomiseerd om ofwel hepatitis A-vaccin, VAQTA™ of immunoglobuline (IG) intramusculair (IM) te krijgen. Klinisch materiaal wordt toegediend door niet-geblindeerd onderzoekspersoneel, maar proefpersonen wordt niet verteld welk klinisch materiaal wordt toegediend. Het ongeblindeerde personeel zal niet betrokken zijn bij enige andere studieprocedures voor die blootgestelde groep. Spuiten worden gemaskeerd om elke mogelijke kans op ontblinding van de proefpersoon te voorkomen. De te gebruiken dosis VAQTA™ zal afhangen van de leeftijd van de proefpersoon. Personen van 2 tot 18 jaar krijgen een dosis van 25 U VAQTA™ intramusculair toegediend in de arm in een volume van 0,5 ml. Personen van 19 tot 40 jaar en minder dan of gelijk aan 75 kg zullen een dosis van 50 E VAQTA™ intramusculair in de arm toegediend krijgen in een volume van 1,0 ml. Personen van 19 tot 40 jaar en zwaarder dan 75 kg krijgen een dosis van 50 E VAQTA™ (toegediend als twee doses van 25 E) intramusculair toegediend met 0,5 ml in elke arm. Personen van 2 tot 18 jaar krijgen IG in één arm; personen van 19 tot 40 jaar en minder dan of gelijk aan 75 kg krijgen IG in één arm; en personen van 19 tot 40 jaar en zwaarder dan 75 kg zullen IG krijgen met de totale dosis gelijkelijk verdeeld over elke arm. Alle personen die gerandomiseerd zijn om IG te krijgen, krijgen een dosis van 0,02 ml/kg lichaamsgewicht, tot een maximum van 1,5 ml voor degenen die minder dan of gelijk zijn aan 75 kg en 3,0 ml voor degenen die meer dan 75 kg wegen. Alle proefpersonen van 75 kg of minder zullen 1 injectie krijgen en alleen proefpersonen van 19 tot 40 jaar en meer dan 75 kg zullen 2 injecties krijgen.

Werkzaamheidsmetingen: De primaire meetvariabele voor werkzaamheid is het percentage proefpersonen met bevestigde hepatitis A-ziekte (hepatitis A IgM-positief of serum- of stoelgang-PCR-positief voor HAV-RNA en ALAT tweemaal de bovengrens van normaal met 1 of meer van de klinische symptomen/ symptomen van de ziekte van hepatitis A).

Veiligheidsmetingen: proefpersonen zullen gedurende de onderzoeksperiode worden beoordeeld op ernstige of ongebruikelijke reacties. Het aantal ernstige nadelige ervaringen in elke groep zal worden vergeleken.

Gegevensanalyse: In dit onderzoek zullen werkzaamheidsvergelijkingen worden gemaakt door schatting van het relatieve risico op door laboratoriumonderzoek bevestigde klinische hepatitis A in de vaccingroep in vergelijking met de IG-groep. Het relatieve risico wordt als volgt berekend:

• waarbij PV en PIG de incidentiepercentages zijn van secundaire gevallen van bevestigde hepatitis A-ziekte in respectievelijk de vaccin- en immunoglobulinebehandelingsgroepen.

De primaire analyse wordt uitgevoerd op het eenzijdige ɑ=0,05-niveau en onderzoekt de bovengrens van de 90% betrouwbaarheid voor het relatieve risico van vaccin versus IG. Een secundaire werkzaamheidsanalyse zal de blootstellingsgroep aanpassen bij de schatting van het relatieve risico.

De steekproefomvang en het vermogen zijn gebaseerd op een ontwerp met een vast aantal gebeurtenissen, waarbij wordt uitgegaan van gelijke incidentiepercentages in zowel de IG- als de vaccinpopulatie en een eenzijdig significantieniveau van ɑ=0,05, en werden berekend op basis van de volgende testhypothesen: Ho: PV / PIG ≥3,0 versus Ha: PV / PIG <3,0. Dit komt overeen met het testen dat de bovengrens van het 90%-betrouwbaarheidsinterval voor het waargenomen relatieve risico <3,0 is. Voor een vaste toename van 44 evalueerbare secundaire gevallen van bevestigde hepatitis A heeft de studie 95% power om een ​​relatief risico van 3,0 of hoger uit te sluiten. Als het totale aantal waargenomen gevallen in dit onderzoek 44 is en als niet meer dan 27 (d.w.z. 61,4%) van de gevallen in de vaccingroep voorkomen, zal er significant bewijs zijn om de bovenstaande nulhypothese te verwerpen. Als het totale aantal gevallen groter is dan 44, zal het maximale aantal gevallen in de vaccingroep dat kan worden waargenomen en nog steeds succesvol is, dienovereenkomstig toenemen.

Een interne pilot wordt geblindeerd uitgevoerd wanneer ~25% van de 28 gevallen zich heeft voorgedaan. Deze beoordeling zal worden uitgevoerd om de aannames te controleren met betrekking tot het incidentiepercentage dat werd gebruikt om de verwachte inschrijving te berekenen. Een nieuwe projectie van de steekproefomvang op basis van het incidentiepercentage (totaal over behandelingsgroepen) dat tot dusver is waargenomen, zal worden berekend vanwege plannings-/budgettaire redenen.

Daarnaast wordt een tussentijdse analyse voorgesteld voor het primaire eindpunt voor mogelijke vroegtijdige stopzetting van de studie als er overweldigend bewijs is dat vaccin minder effectief is dan IG. De Independent Data Monitoring Committee (IDMC) zal verantwoordelijk zijn voor het doen van de aanbeveling over het al dan niet voortzetten van het onderzoek op basis van de resultaten van de tussentijdse analyse en relevante veiligheidsgegevens. De tussentijdse analyse wordt uitgevoerd wanneer 14 (~50%) van de 28 verwachte gevallen van door laboratoriumonderzoek bevestigde klinische hepatitis A zijn waargenomen. Gebruikmakend van dezelfde aannames die werden gebruikt voor de oorspronkelijke powerberekening, zal de waarschijnlijkheid worden berekend dat aan het einde van de studie wordt voldaan aan de succescriteria, afhankelijk van het aantal gevallen dat werd waargenomen in de vaccingroep voor de tussentijdse analyse. Als de kans 20% of groter is dat het vaccin aan het einde van de studie aan de veronderstelde statistische criteria zal voldoen, dan zal de studie definitief worden voortgezet. Bovendien, als er na 12 maanden vanaf het begin van de studie zeer weinig gevallen zijn waargenomen, zal de IDMC de noodzaak van studiebeëindiging beoordelen.