A型肝炎にさらされた後に投与された場合のA型肝炎ワクチンと免疫グロブリンの有効性を比較する研究

タイトル: 暴露後予防のための A 型肝炎ワクチンの疫学研究 臨床段階: 当初の承認された使用とは無関係な申請の調査。

主な目的: A 型肝炎確定患者への曝露後 14 日以内に投与した場合の、確定型 A 型肝炎疾患の予防におけるワクチンと IG の臨床効果を比較すること。

主な仮説：A型肝炎の初発症例への曝露から14日以内にワクチン接種を受け、曝露から56日以内にA型肝炎の確定症例を発症した、最初は血清反応が陰性だった対象者の割合は、当初の血清陰性患者の割合と同様となるであろう。 -初発症例への曝露から14日以内にIGを受け、曝露から56日以内にA型肝炎の確定症例が発症した血清陰性被験者。 曝露日は、初発症例における臨床症状の発症日として定義されます。

（この仮説を検証するための統計的手法では、曝露後 14 日以内にワクチン接種を受けた患者と IG を受けた患者の間で確認された A 型肝炎疾患の相対リスクと、それに対応する 90% 信頼区間を計算する必要があります。 類似性の推論には、この信頼区間の上限を調べ、この RR 限界をワクチンの有効性の 90% 信頼区間の下限に変換することが含まれます。 相対リスクから有効性への変換は、過去のデータ、この研究の特定のデザイン、および研究対象集団内でA型肝炎ウイルスの伝播がどのように起こったかに関する仮定に基づいた、IGの有効性の点推定値の仮定に依存します。） 研究デザインと期間: 無作為化、二重盲検、比較実験的疫学研究。 研究は家庭暴露グループの2～40歳の暴露接触者を対象に実施され、18か月続くことが予想される。

サンプルサイズ: 登録は、無作為化された被験者で 44 人の A 型肝炎症例が観察されるまで継続されます。 評価可能な初発症例の確認された接触者における二次発作率が30％、IGの有効率が90％であると仮定すると、検査室で確認されたA型肝炎症例44例を観察するには、無作為化された被験者1,468名（1グループ当たり734名）が評価可能である必要がある。 評価可能は、ベースラインおよび56日目の臨床追跡データで血清陰性であると定義されます。 被験者の 90% に追跡データがあり、被験者の 45% がベースラインで血清陰性であると仮定すると、2 歳から 40 歳までの 4067 人の被験者を無作為化する必要があります (2038 人/グループ)。 実際の登録は、これらの仮定の妥当性に基づいて異なる場合があります。

用量と経路：曝露群内で、被験者はA型肝炎ワクチン、VAQTA™、または免疫グロブリン（IG）の筋肉内（IM）のいずれかを受けるように無作為に割り付けられます。 臨床材料は非盲検の研究担当者によって投与されますが、被験者にはどの臨床材料が投与されているかは知らされません。 盲検化されていない職員は、その曝露されたグループに対する他の研究手順には関与しません。 被験者の失明が解除される可能性を避けるために、注射器はマスクされます。 VAQTA™ の使用量は対象者の年齢によって異なります。 2 歳から 18 歳までの人は、25 U 用量の VAQTA™ を 0.5 mL の量で腕に筋肉内投与されます。 19～40歳で体重75kg以下の人は、50U用量のVAQTA™を1.0mLで腕に筋肉内投与されます。 19～40歳で体重75kgを超える人は、50U用量のVAQTA™（25U用量を2回に分けて投与）を各腕に0.5mLずつ筋肉内投与されます。 2 歳から 18 歳までの人は片腕で IG を受けます。 19歳から40歳、体重75kg以下の人は片腕にIGを受けます。 19 歳から 40 歳で体重 75 kg を超える人は、総用量を各腕で均等に分割して IG を受けます。 IGを受けるために無作為に割り付けられたすべての人は、体重1kg当たり0.02mLの用量を投与され、体重75kg以下の場合は最大1.5mL、体重75kgを超える場合は最大3.0mLが投与される。 75kg以下のすべての被験者は1回の注射を受け、19〜40歳で75kgを超える被験者のみが2回の注射を受ける。

有効性測定：有効性の主な測定変数は、A型肝炎疾患が確認された被験者（A型肝炎IgM陽性、またはHAV RNAおよびALTの血清または便PCR陽性で、正常の上限の2倍で、1つ以上の臨床徴候を有する）を有する被験者の割合です。 A 型肝炎の症状）。

安全性測定: 被験者は研究期間を通じて重篤または異常な反応について評価されます。 各グループの重篤な有害経験の割合が比較されます。

データ分析：この研究では、IGグループと比較したワクチングループにおける臨床検査で確認された臨床A型肝炎の相対リスクを推定することによって有効性の比較が行われます。 相対リスクは次のように計算されます。

• ここで、PV と PIG は、それぞれワクチン治療群と免疫グロブリン治療群における確認された A 型肝炎疾患の二次症例の発生率です。

一次分析は片側 ɑ=0.05 レベルで実行され、ワクチンと IG の相対リスクの 90% 信頼度の上限を検査します。 二次有効性分析では、相対リスクの推定において曝露グループを調整します。

サンプルサイズと検出力は、IG 集団とワクチン集団の両方で同じ発生率と片側有意水準 ɑ=0.05 を仮定した固定数のイベント設計に基づいており、次の検定仮説に基づいて計算されました。 Ho: PV / PIG ≥3.0 対 Ha: PV / PIG <3.0。 これは、観察された相対リスクの 90% 信頼区間の上限が 3.0 未満であることをテストするのと同じです。 A型肝炎が確認された44人の評価可能な二次症例の一定の発生率について、この研究は3.0以上の相対リスクを除外する95%の力を持っています。 この研究で観察された症例の総数が 44 件で、ワクチン群に含まれる症例が 27 件（つまり 61.4%）以下であれば、上記の帰無仮説を棄却する重要な証拠が存在することになります。 症例の合計数が 44 を超える場合、観察でき、成功を宣言できるワクチングループの最大症例数もそれに応じて増加します。

28 件のうち約 25% が発生した場合、内部パイロットは盲検法で実行されます。 この評価は、予測登録者数の計算に使用された罹患率に関する仮定を確認するために行われます。 これまでに観察された発生率（治療群全体の合計）に基づいた新しいサンプルサイズの予測が、計画/予算の問題に基づいて計算されます。

さらに、ワクチンの有効性がIGよりも低いという圧倒的な証拠がある場合、研究の早期終了の可能性に関する主要評価項目について中間解析が提案されている。 独立データ監視委員会（IDMC）は、中間解析の結果と関連する安全性データに基づいて、研究を継続するかどうかの勧告を行う責任を負います。 中間解析は、臨床検査で臨床的に確認されたA型肝炎の予想症例28例のうち14例（約50％）が観察された場合に実施される。 元の検出力の計算に使用されたのと同じ仮定を使用して、中間解析のワクチングループで観察された症例数を条件とした研究終了時に成功基準を満たす確率が計算されます。 研究終了までにワクチンが想定される統計基準を満たす確率が 20% 以上であれば、研究は確実に継続されます。 さらに、研究開始から 12 か月経過しても症例がほとんど観察されない場合、IDMC は研究終了の必要性を評価します。