Badanie porównujące skuteczność szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i globuliny odpornościowej podanej po narażeniu na wirusowe zapalenie wątroby typu A

Tytuł: Badanie epidemiologiczne szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A w profilaktyce poekspozycyjnej Faza kliniczna: Badanie wniosku niezwiązanego z pierwotnie zatwierdzonym zastosowaniem.

Główny cel: Porównanie skuteczności klinicznej szczepionki i immunoglobulin w zapobieganiu potwierdzonej chorobie wirusowego zapalenia wątroby typu A, podawanych w ciągu 14 dni od narażenia na potwierdzony przypadek zapalenia wątroby typu A.

Hipoteza pierwotna: Odsetek osób początkowo seronegatywnych, które otrzymały szczepionkę w ciągu 14 dni od narażenia na wirusowe zapalenie wątroby typu A i u których potwierdzony przypadek zapalenia wątroby typu A wystąpił w ciągu 56 dni od narażenia, będzie podobny do odsetka osób początkowo osoby seronegatywne, które otrzymały IG w ciągu 14 dni od narażenia na przypadek wskaźnikowy i u których wystąpił potwierdzony przypadek zapalenia wątroby typu A w ciągu 56 dni od narażenia. Datę ekspozycji określa się jako datę wystąpienia objawów klinicznych w przypadku indeksowym.

(Metody statystyczne do zbadania tej hipotezy wymagają obliczenia względnego ryzyka i odpowiedniego 90% przedziału ufności potwierdzonej choroby wirusowego zapalenia wątroby typu A wśród osób otrzymujących szczepionkę w porównaniu z osobami otrzymującymi IG w ciągu 14 dni od ekspozycji. Wnioskowanie o podobieństwie obejmuje zbadanie górnej granicy tego przedziału ufności i przełożenie tej granicy RR na dolną granicę 90% przedziału ufności dla skuteczności szczepionki. Przełożenie względnego ryzyka na skuteczność zależy od założenia punktowego oszacowania skuteczności IG, w oparciu o dane historyczne, konkretny projekt tego badania i założenia dotyczące tego, jak doszło do przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu A w badanej populacji.) Projekt badania i czas trwania: Randomizowane, podwójnie zaślepione, porównawcze, eksperymentalne badanie epidemiologiczne. Badanie zostanie przeprowadzone wśród narażonych kontaktów w wieku 2-40 lat w grupie narażenia domowego i ma trwać 18 miesięcy.

Wielkość próby: Rejestracja będzie kontynuowana do 44 przypadków zapalenia wątroby typu A u osób zrandomizowanych. Zakładając 30% odsetek ataków wtórnych w możliwych do oceny, potwierdzonych kontaktach przypadków indeksowych i 90% wskaźnik skuteczności IG, aby zaobserwować 44 potwierdzone laboratoryjnie przypadki wirusowego zapalenia wątroby typu A, 1468 randomizowanych pacjentów będzie wymagało oceny (734/grupę). Możliwy do oceny jest zdefiniowany jako seronegatywny na początku badania i z klinicznymi danymi kontrolnymi w dniu 56. Zakładając, że 90% pacjentów ma dane kontrolne, a 45% pacjentów jest seronegatywnych na początku badania, należy zrandomizować 4067 pacjentów w wieku od 2 do 40 lat (2038/grupę). Rzeczywista rejestracja może być inna w zależności od ważności tych założeń.

Dawkowanie i droga podania: W grupie narażonej osoby zostaną losowo przydzielone do grupy otrzymującej szczepionkę przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu A, VAQTA™ lub immunoglobulinę (IG) domięśniowo (im.). Materiał kliniczny będzie podawany przez niezaślepiony personel badawczy, ale badani nie zostaną poinformowani, jaki materiał kliniczny jest podawany. Odślepiony personel nie będzie zaangażowany w żadne inne procedury badawcze dla tej eksponowanej grupy. Strzykawki będą zamaskowane, aby uniknąć jakiejkolwiek szansy na odślepienie podmiotu. Stosowana dawka VAQTA™ będzie zależała od wieku pacjenta. Osoby w wieku od 2 do 18 lat otrzymają dawkę 25 jednostek VAQTA™ podawaną domięśniowo w ramię w objętości 0,5 ml. Osoby w wieku od 19 do 40 lat o masie ciała mniejszej lub równej 75 kg otrzymają dawkę 50 jednostek VAQTA™ podawaną domięśniowo w ramię w objętości 1,0 ml. Osoby w wieku od 19 do 40 lat i ważące ponad 75 kg otrzymają dawkę 50 jednostek VAQTA™ (podawana w dwóch dawkach po 25 jednostek) podawaną domięśniowo po 0,5 ml w każde ramię. Osoby w wieku od 2 do 18 lat otrzymają IG na jedno ramię; osoby w wieku od 19 do 40 lat i o masie ciała mniejszej lub równej 75 kg otrzymają IG na jedno ramię; a osoby w wieku od 19 do 40 lat i ważące więcej niż 75 kg otrzymają IG z całkowitą dawką równo podzieloną na każde ramię. Wszystkie osoby zrandomizowane do otrzymania IG otrzymają dawkę 0,02 ml/kg masy ciała, maksymalnie 1,5 ml dla osób o masie ciała mniejszej lub równej 75 kg i 3,0 ml dla osób o masie ciała większej niż 75 kg. Wszyscy pacjenci o masie ciała mniejszej lub równej 75 kg otrzymają 1 wstrzyknięcie, a jedynie osoby w wieku od 19 do 40 lat i o masie ciała większej niż 75 kg otrzymają 2 wstrzyknięcia.

Pomiary skuteczności: Podstawową zmienną pomiarową skuteczności jest odsetek pacjentów z potwierdzoną chorobą wirusowego zapalenia wątroby typu A (wirusowe zapalenie wątroby typu A z dodatnim wynikiem IgM lub dodatni wynik testu PCR w surowicy lub kale na HAV RNA i ALT dwukrotnie przekraczający górną granicę normy z 1 lub więcej objawami klinicznymi/ objawy zapalenia wątroby typu A).

Pomiary bezpieczeństwa: Uczestnicy będą oceniani pod kątem poważnych lub nietypowych reakcji przez cały okres badania. Porównany zostanie odsetek poważnych działań niepożądanych w każdej grupie.

Analiza danych: W tym badaniu porównania skuteczności zostaną wykonane poprzez oszacowanie względnego ryzyka potwierdzonego laboratoryjnie klinicznego zapalenia wątroby typu A w grupie zaszczepionej w porównaniu z grupą IG. Względne ryzyko oblicza się w następujący sposób:

• gdzie PV i PIG to wskaźniki zachorowalności na wtórne przypadki potwierdzonej choroby wirusowego zapalenia wątroby typu A odpowiednio w grupach otrzymujących szczepionkę i immunoglobulinę.

Podstawowa analiza zostanie przeprowadzona na poziomie jednostronnym ɑ=0,05 i zbadana zostanie górna granica 90% ufności dla względnego ryzyka szczepionki w porównaniu z IG. Wtórna analiza skuteczności dostosuje się do grupy narażenia przy szacowaniu względnego ryzyka.

Wielkość i moc próby opierają się na stałej liczbie zdarzeń przy założeniu równych współczynników zapadalności zarówno w populacjach IG, jak i szczepionych oraz jednostronnym poziomie istotności ɑ=0,05 i zostały obliczone na podstawie następujących hipotez testowych: Ho: PV / PIG ≥3,0 w porównaniu z Ha: PV / PIG <3,0. Jest to równoważne ze sprawdzeniem, czy górna granica 90% przedziału ufności obserwowanego ryzyka względnego wynosi <3,0. W przypadku ustalonej liczby 44 możliwych do oceny wtórnych przypadków potwierdzonego wirusowego zapalenia wątroby typu A badanie ma 95% mocy, aby wykluczyć względne ryzyko 3,0 lub większe. Jeśli całkowita liczba przypadków zaobserwowanych w tym badaniu wyniesie 44 i jeśli nie więcej niż 27 (tj. 61,4%) przypadków dotyczy grupy zaszczepionej, będą znaczące dowody na odrzucenie powyższej hipotezy zerowej. Jeśli całkowita liczba przypadków jest większa niż 44, maksymalna liczba przypadków w grupie zaszczepionej, które można zaobserwować i nadal deklarować sukces, odpowiednio wzrośnie.

Wewnętrzny pilot zostanie przeprowadzony w sposób zaślepiony, gdy wystąpi około 25% z 28 przypadków. Ta ocena zostanie przeprowadzona w celu sprawdzenia założeń dotyczących współczynnika zapadalności, który został wykorzystany do obliczenia przewidywanej liczby zapisów. Nowa prognoza wielkości próby oparta na obserwowanym do tej pory współczynniku zachorowalności (łącznie w grupach terapeutycznych) zostanie obliczona na potrzeby planowania/budżetu.

Ponadto proponuje się analizę tymczasową dla pierwszorzędowego punktu końcowego potencjalnego wcześniejszego zakończenia badania, jeśli istnieją przytłaczające dowody na to, że szczepionka jest mniej skuteczna niż IG. Niezależny Komitet ds. Monitorowania Danych (IDMC) będzie odpowiedzialny za wydanie zalecenia dotyczącego kontynuacji badania na podstawie wyników analizy tymczasowej i odpowiednich danych dotyczących bezpieczeństwa. Analiza tymczasowa zostanie przeprowadzona po zaobserwowaniu 14 (~50%) z 28 oczekiwanych przypadków klinicznego zapalenia wątroby typu A potwierdzonego laboratoryjnie. Korzystając z tych samych założeń, które zastosowano do pierwotnego obliczenia mocy, obliczone zostanie prawdopodobieństwo spełnienia kryteriów sukcesu na koniec badania, uwarunkowane liczbą przypadków zaobserwowanych w grupie szczepionki do analizy pośredniej. Jeśli prawdopodobieństwo jest większe niż 20%, że szczepionka spełni zakładane kryteria statystyczne do końca badania, to badanie na pewno będzie kontynuowane. Ponadto, jeśli po 12 miesiącach od rozpoczęcia badania zaobserwowano bardzo niewiele przypadków, IDMC oceni potrzebę zakończenia badania.