Italiensk studie av validering av angiogenespolymorfismer hos HCC-patienter som behandlas med sorafenib (INNOVATE)

Sorafenib är en multikinashämmare som verkar på vaskulära endoteltillväxtfaktorreceptorer (VEGFR) och blodplättshärledd tillväxtfaktorreceptor beta (PDGFRβ) involverade i tumörcellsproliferation och tumörangiogenes.

Angiogenes är en kaskad av kopplade och sekventiella steg som i slutändan leder till tumörneovaskularisering. Prekliniska data tyder på att signifikant HCC-tillväxt är beroende av angiogenes, och en ökning av tumördimensionen kan inducera vaskulär endotelcellsproliferation.

Vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF)-driven väg har visats spela en viktig roll i tumörangiogenes. Faktum är att VEGF som en potent permeabilitetsfaktor främjar cellmigration under invasion och som en endoteltillväxtfaktor stimulerar endotelcellsproliferation, vilket inducerar spirande av nya blodkärl runt de växande tumörmassorna.

Enkelnukleotidpolymorfismer (SNP) i VEGF- och VEGF-receptorgener (VEGFR) har också korrelerats med tumörneoangiogenes genom olika biologiska mekanismer.

I ALICE-1-studien testades HCC-patienter som fick sorafenib för VEGF-A, VEGF-C och VEGFR-1,2,3 SNP. Vid univariat analys var VEGF-A alleler C av rs25648, T av rs833061, C av rs699947, C för rs2010963, VEGF-C alleler T av rs4604006, G av rs664393, C av 564393, C72 av 5 av 5,02, C72 av 5 av 5,02, C72 av 5 av 5,02 signifikanta PFS och total överlevnad (OS). Vid multivariat analys ledde rs2010963, rs4604006 och Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) till att vara oberoende faktorer som påverkar PFS och OS.

I ALICE-2-studien var SNP för hypoxiinducerbar faktor 1α (HIF-1α) statistiskt signifikanta för PFS och OS. Den utökade analysen av VEGF och VEGFR SNP bekräftar resultaten av ALICE-1-studien. Närvaron av GG genotyp av rs12434438 (HIF-1α) väljer en population med ett särskilt dåligt resultat oberoende av den kliniska effekten av de två VEGF SNP:erna (PFS: 2,6 månader, p<0,0001; OS: 6,6 månader, p<0 0001).

I ePHAS-studien analyserades en träningskohort på 41 HCC-patienter och en valideringskohort på 87 patienter som fick sorafenib. Vid univariat analys hade patienter som var homozygota för en endotelial kväveoxidsyntas (eNOS) haplotyp (HT1: T-4b vid eNOS-786/eNOS VNTR) en lägre median PFS (2,6 jämfört med 5,8 månader, p <0,0001) och OS (3,2) vs. 14,6 månader, p = 0,024) än de med andra haplotyper. Dessa data bekräftades i valideringsuppsättningen där patienter som var homozygota för HT1 hade en lägre median PFS (2,0 vs. 6,7 månader, p <0,0001) och OS (6,4 vs. 18,0 månader, p < 0,0001).

På basis av dessa premisser syftar denna prospektiva studie till att validera den potentiella rollen av eNOS, VEGF, VEGFR, HIF-1 och Ang2 polymorfismer hos patienter med HCC som behandlas med sorafenib.