Włoskie badanie walidacji polimorfizmów angiogenezy u pacjentów z HCC leczonych sorafenibem (INNOVATE)

Sorafenib jest multikinazowym inhibitorem działającym na receptory czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGFR) i receptor beta-pochodnego czynnika wzrostu (PDGFRβ) zaangażowane w proliferację komórek nowotworowych i angiogenezę guza.

Angiogeneza jest kaskadą połączonych i następujących po sobie etapów, ostatecznie prowadzących do neowaskularyzacji guza. Dane przedkliniczne sugerują, że znaczny wzrost HCC zależy od angiogenezy, a wzrost wymiarów guza może indukować proliferację komórek śródbłonka naczyniowego.

Wykazano, że szlak kierowany przez czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) odgrywa główną rolę w angiogenezie guza. W rzeczywistości VEGF jako silny czynnik przepuszczalności sprzyja migracji komórek podczas inwazji, a jako śródbłonkowy czynnik wzrostu stymuluje proliferację komórek śródbłonka, indukując pączkowanie nowych naczyń krwionośnych wokół rosnących mas guza.

Polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) w genach VEGF i receptora VEGF (VEGFR) zostały również skorelowane z neoangiogenezą guza poprzez różne mechanizmy biologiczne.

W badaniu ALICE-1 pacjentów z HCC otrzymujących sorafenib badano pod kątem SNP VEGF-A, VEGF-C i VEGFR-1,2,3. W analizie jednoczynnikowej allele VEGF-A C rs25648, T rs833061, C rs699947, C rs2010963, allele VEGF-C T rs4604006, G rs664393, allele VEGFR-2 C rs2071559, C rs2305948 były istotnymi predyktorami PFS i całkowity czas przeżycia (OS). W analizie wieloczynnikowej rs2010963, rs4604006 i stadium raka wątroby w klinice barcelońskiej (BCLC) okazały się niezależnymi czynnikami wpływającymi na PFS i OS.

W badaniu ALICE-2 SNP czynnika indukowanego hipoksją 1α (HIF-1α) były statystycznie istotne dla PFS i OS. Rozszerzona analiza SNP VEGF i VEGFR potwierdza wyniki badania ALICE-1. Obecność genotypu GG rs12434438 (HIF-1α) wybiera populację ze szczególnie złymi wynikami niezależnie od efektu klinicznego dwóch SNP VEGF (PFS: 2,6 miesiąca, p<0,0001; OS: 6,6 miesiąca, p<0 0001).

W badaniu ePHAS przeanalizowano kohortę szkoleniową 41 pacjentów z HCC oraz kohortę walidacyjną 87 pacjentów otrzymujących sorafenib. W analizie jednoczynnikowej pacjenci homozygotyczni pod względem haplotypu śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (eNOS) (HT1: T-4b przy eNOS-786/eNOS VNTR) mieli niższą medianę PFS (2,6 vs. 5,8 miesiąca, p <0,0001) i OS (3,2 vs. 14,6 miesięcy, p = 0,024) niż osoby z innymi haplotypami. Dane te zostały potwierdzone w zbiorze walidacyjnym, w którym pacjenci homozygotyczni pod względem HT1 mieli niższą medianę PFS (2,0 vs. 6,7 miesiąca, p <0,0001) i OS (6,4 vs. 18,0 miesiąca, p < 0,0001).

Na podstawie tych przesłanek niniejsze prospektywne badanie ma na celu potwierdzenie potencjalnej roli polimorfizmów eNOS, VEGF, VEGFR, HIF-1 i Ang2 u chorych na HCC leczonych sorafenibem.