Estudo Italiano de Validação de Polimorfismos de Angiogênese em Pacientes com CHC Tratados com Sorafenibe (INNOVATE)

O sorafenibe é um inibidor multiquinase que atua nos receptores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) e no receptor beta do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFRβ) envolvidos na proliferação de células tumorais e na angiogênese tumoral.

A angiogénese é uma cascata de passos ligados e sequenciais que levam finalmente à neovascularização do tumor. Dados pré-clínicos sugeriram que o crescimento significativo do CHC depende da angiogênese, e um aumento na dimensão do tumor pode induzir a proliferação de células endoteliais vasculares.

Demonstrou-se que a via impulsionada pelo fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) desempenha um papel importante na angiogênese tumoral. De fato, o VEGF como um potente fator de permeabilidade promove a migração celular durante a invasão e como um fator de crescimento endotelial estimula a proliferação de células endoteliais, induzindo o brotamento de novos vasos sanguíneos ao redor das massas tumorais em crescimento.

Polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) nos genes VEGF e receptor de VEGF (VEGFR) também foram correlacionados com a neoangiogênese tumoral através de diferentes mecanismos biológicos.

No estudo ALICE-1, pacientes com CHC recebendo sorafenibe foram testados para SNPs VEGF-A, VEGF-C e VEGFR-1,2,3. Na análise univariada, os alelos VEGF-A C de rs25648, T de rs833061, C de rs699947, C de rs2010963, alelos VEGF-C T de rs4604006, G de rs664393, alelos VEGFR-2 C de rs2071559, C de rs2305948 foram preditores significativos de PFS e sobrevida global (OS). Na análise multivariada, rs2010963, rs4604006 e estágio Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) resultaram como fatores independentes que influenciam PFS e OS.

No estudo ALICE-2, os SNPs do fator 1α induzível por hipóxia (HIF-1α) foram estatisticamente significativos para PFS e OS. A análise estendida dos SNPs VEGF e VEGFR confirma os resultados do estudo ALICE-1. A presença do genótipo GG de rs12434438 (HIF-1α) seleciona uma população com um resultado particularmente ruim independentemente do efeito clínico dos dois SNPs VEGF (PFS: 2,6 meses, p<0,0001; OS: 6,6 meses, p<0 ,0001).

No estudo ePHAS, foi analisada uma coorte de treinamento de 41 pacientes com CHC e uma coorte de validação de 87 pacientes recebendo sorafenibe. Na análise univariada, os pacientes homozigotos para um haplótipo endotelial de óxido nítrico sintase (eNOS) (HT1: T-4b em eNOS-786/eNOS VNTR) tiveram uma PFS mediana mais baixa (2,6 vs. 5,8 meses, p <0,0001) e OS (3,2 vs.14,6 meses, p = 0,024) do que aqueles com outros haplótipos. Esses dados foram confirmados no conjunto de validação em que os pacientes homozigotos para HT1 apresentaram PFS mediana inferior (2,0 vs. 6,7 meses, p <0,0001) e OS (6,4 vs.18,0 meses, p < 0,0001).

Com base nessas premissas, este estudo prospectivo visa validar o papel potencial dos polimorfismos eNOS, VEGF, VEGFR, HIF-1 e Ang2 em pacientes com CHC tratados com sorafenibe.