Italialainen tutkimus angiogeneesipolymorfismien validoinnista sorafenibillä hoidetuilla HCC-potilailla (INNOVATE)

Sorafenibi on multikinaasi-inhibiittori, joka vaikuttaa verisuonten endoteelin kasvutekijäreseptoreihin (VEGFR) ja verihiutaleperäiseen kasvutekijäreseptoriin (PDGFRβ), joka osallistuu kasvainsolujen proliferaatioon ja kasvaimen angiogeneesiin.

Angiogeneesi on toisiinsa liittyvien ja peräkkäisten vaiheiden sarja, joka lopulta johtaa kasvaimen uudissuonittumiseen. Prekliiniset tiedot viittaavat siihen, että merkittävä HCC:n kasvu on riippuvainen angiogeneesistä ja kasvaimen ulottuvuuden kasvu voi indusoida verisuonten endoteelisolujen proliferaatiota.

Verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) ohjaaman reitin on osoitettu olevan tärkeä rooli kasvaimen angiogeneesissä. Itse asiassa VEGF tehokkaana permeabiliteettitekijänä edistää solujen migraatiota invaasion aikana ja endoteelin kasvutekijänä stimuloi endoteelisolujen proliferaatiota indusoimalla uusien verisuonten muodostumista kasvavien kasvainmassojen ympärille.

Yhden nukleotidin polymorfismit (SNP:t) VEGF- ja VEGF-reseptorigeeneissä (VEGFR) on myös korreloitu kasvaimen neoangiogeneesiin erilaisten biologisten mekanismien kautta.

ALICE-1-tutkimuksessa HCC-potilailta, jotka saivat sorafenibia, testattiin VEGF-A-, VEGF-C- ja VEGFR-1,2,3 SNP:t. Yksimuuttujaanalyysissä RS25648:n VEGF-A-alleelit C, rs833061:n T, rs833061:n C, rs699947:n C, rs2010963:n C, RS4604006:n VEGF-C-alleelit T, rs664393:n G, rs664393:n G, VEGFR-2:n ennustivat C5rs9:n C15rs9:n alleelit C5rs9:n C7 ja 8:n PFS ja kokonaiseloonjääminen (OS). Monimuuttuja-analyysissä rs2010963, rs4604006 ja Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) -vaihe osoittautuivat riippumattomiksi tekijöiksi, jotka vaikuttavat PFS:ään ja käyttöjärjestelmään.

ALICE-2-tutkimuksessa hypoksian aiheuttavan tekijän 1α (HIF-1α) SNP:t olivat tilastollisesti merkitseviä PFS:n ja OS:n suhteen. VEGF- ja VEGFR-SNP:iden laajennettu analyysi vahvistaa ALICE-1-tutkimuksen tulokset. rs12434438:n (HIF-1α) GG-genotyypin läsnäolo valitsee populaation, jonka lopputulos on erityisen huono kahden VEGF-SNP:n kliinisestä vaikutuksesta riippumatta (PFS: 2,6 kuukautta, p<0,0001; OS: 6,6 kuukautta, p<0 ,0001).

ePHAS-tutkimuksessa analysoitiin 41 HCC-potilaan koulutuskohortti ja 87 sorafenibia saaneen potilaan validointikohortti. Yksimuuttujaanalyysissä potilailla, jotka olivat homotsygoottisia endoteelin typpioksidisyntaasin (eNOS) haplotyypin (HT1: T-4b at eNOS-786/eNOS VNTR) suhteen, oli matalampi mediaani PFS (2,6 vs. 5,8 kuukautta, p <0,0001) ja OS (3,2) vs. 14,6 kuukautta, p = 0,024) kuin muilla haplotyypeillä. Nämä tiedot vahvistettiin validointisarjassa, jossa HT1:n suhteen homotsygoottisilla potilailla oli matalampi mediaani PFS (2,0 vs. 6,7 kuukautta, p < 0,0001) ja OS (6,4 vs. 18,0 kuukautta, p < 0,0001).

Näiden lähtökohtien perusteella tämän prospektiivisen tutkimuksen tavoitteena on validoida eNOS-, VEGF-, VEGFR-, HIF-1- ja Ang2-polymorfismien mahdollinen rooli sorafenibillä hoidetuilla HCC-potilailla.