Italiaanse studie van validatie van angiogenese-polymorfismen bij HCC-patiënten behandeld met Sorafenib (INNOVATE)

Sorafenib is een multikinaseremmer die inwerkt op vasculaire endotheliale groeifactorreceptoren (VEGFR) en op bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptor bèta (PDGFRβ) die betrokken zijn bij de proliferatie van tumorcellen en tumorangiogenese.

Angiogenese is een cascade van gekoppelde en opeenvolgende stappen die uiteindelijk leiden tot tumorneovascularisatie. Preklinische gegevens suggereerden dat significante HCC-groei afhankelijk is van angiogenese, en een toename van de tumordimensie kan proliferatie van vasculaire endotheelcellen veroorzaken.

Er is aangetoond dat een door vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) aangedreven route een belangrijke rol speelt bij tumorangiogenese. In feite bevordert VEGF als een krachtige permeabiliteitsfactor celmigratie tijdens invasie en als een endotheliale groeifactor stimuleert het de proliferatie van endotheelcellen, waardoor nieuwe bloedvaten rond de groeiende tumormassa's ontstaan ​​.

Single nucleotide polymorphisms (SNP's) in VEGF- en VEGF-receptor (VEGFR)-genen zijn ook in verband gebracht met neoangiogenese van tumoren via verschillende biologische mechanismen.

In het ALICE-1-onderzoek werden HCC-patiënten die sorafenib kregen, getest op VEGF-A, VEGF-C en VEGFR-1,2,3 SNP's. Bij univariate analyse waren VEGF-A-allelen C van rs25648, T van rs833061, C van rs699947, C van rs2010963, VEGF-C-allelen T van rs4604006, G van rs664393, VEGFR-2-allelen C van rs2071559, C van rs2305948 significante voorspellers van PFS en algehele overleving (OS). Bij multivariate analyse bleken rs2010963, rs4604006 en Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)-stadium onafhankelijke factoren te zijn die PFS en OS beïnvloedden.

In het ALICE-2-onderzoek waren SNP's van hypoxie-induceerbare factor 1α (HIF-1α) statistisch significant voor PFS en OS. De uitgebreide analyse van VEGF- en VEGFR-SNP's bevestigt de resultaten van de ALICE-1-studie. De aanwezigheid van het GG-genotype van rs12434438 (HIF-1α) selecteert een populatie met een bijzonder slecht resultaat, onafhankelijk van het klinische effect van de twee VEGF-SNP's (PFS: 2,6 maanden, p<0,0001; OS: 6,6 maanden, p<0 ,0001).

In de ePHAS-studie werd een trainingscohort van 41 HCC-patiënten en een validatiecohort van 87 patiënten die sorafenib kregen, geanalyseerd. Bij univariate analyse hadden patiënten die homozygoot waren voor een endotheliaal stikstofoxidesynthase (eNOS) haplotype (HT1: T-4b bij eNOS-786/eNOS VNTR) een lagere mediane PFS (2,6 vs. 5,8 maanden, p < 0,0001) en OS (3,2 vs.14,6 maanden, p = 0,024) dan die met andere haplotypes. Deze gegevens werden bevestigd in de validatieset waarin patiënten die homozygoot waren voor HT1 een lagere mediane PFS (2,0 vs. 6,7 maanden, p < 0,0001) en OS (6,4 vs. 18,0 maanden, p < 0,0001) hadden.

Op basis van deze uitgangspunten heeft deze prospectieve studie tot doel de potentiële rol van eNOS-, VEGF-, VEGFR-, HIF-1- en Ang2-polymorfismen te valideren bij patiënten met HCC die met sorafenib worden behandeld.