Italská studie validace polymorfismů angiogeneze u pacientů s HCC léčených sorafenibem (INNOVATE)

Sorafenib je multikinázový inhibitor působící na receptory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR) a receptor beta růstového faktoru odvozeného od destiček (PDGFRβ), který se podílí na proliferaci nádorových buněk a nádorové angiogenezi.

Angiogeneze je kaskáda spojených a následných kroků, které nakonec vedou k neovaskularizaci nádoru. Preklinické údaje naznačují, že významný růst HCC je závislý na angiogenezi a zvýšení rozměru nádoru může vyvolat proliferaci vaskulárních endoteliálních buněk.

Bylo prokázáno, že dráha řízená vaskulárním endoteliálním růstovým faktorem (VEGF) hraje hlavní roli v nádorové angiogenezi. Ve skutečnosti VEGF jako silný faktor permeability podporuje buněčnou migraci během invaze a jako endoteliální růstový faktor stimuluje proliferaci endoteliálních buněk, čímž vyvolává vznik nových krevních cév kolem rostoucích nádorových hmot.

Jednonukleotidové polymorfismy (SNP) v genech VEGF a VEGF receptoru (VEGFR) byly také korelovány s neoangiogenezí nádoru prostřednictvím různých biologických mechanismů.

Ve studii ALICE-1 byli pacienti s HCC užívající sorafenib testováni na VEGF-A, VEGF-C a VEGFR-1,2,3 SNP. Při jednorozměrné analýze VEGF-A alely C z rs25648, T z rs833061, C z rs699947, C z rs2010963, alely VEGF-C T z rs4604006, G z rs664393, VEGFR z 271503 významných prediktivních alel, VEGFR-2 z 27503 předpovědí allel PFS a celkové přežití (OS). Při vícerozměrné analýze rs2010963, rs4604006 a stadium karcinomu jater Barcelona Clinic (BCLC) se ukázaly jako nezávislé faktory ovlivňující PFS a OS.

Ve studii ALICE-2 byly SNP hypoxií indukovatelného faktoru 1α (HIF-1α) statisticky významné pro PFS a OS. Rozšířená analýza VEGF a VEGFR SNP potvrzuje výsledky studie ALICE-1. Přítomnost genotypu GG rs12434438 (HIF-1α) vybere populaci s obzvláště špatným výsledkem nezávisle na klinickém účinku dvou VEGF SNP (PFS: 2,6 měsíce, p<0,0001; OS: 6,6 měsíce, p<0 ,0001).

Ve studii ePHAS byla analyzována cvičná kohorta 41 pacientů s HCC a validační kohorta 87 pacientů užívajících sorafenib. Při jednorozměrné analýze měli pacienti homozygotní pro haplotyp endoteliální syntázy oxidu dusnatého (eNOS) (HT1: T-4b při eNOS-786/eNOS VNTR) nižší střední PFS (2,6 vs. 5,8 měsíce, p < 0,0001) a OS (3,2 vs. 14,6 měsíce, p = 0,024) než ti s jinými haplotypy. Tato data byla potvrzena ve validačním souboru, ve kterém pacienti homozygotní pro HT1 měli nižší medián PFS (2,0 vs. 6,7 měsíce, p <0,0001) a OS (6,4 vs. 18,0 měsíců, p < 0,0001).

Na základě těchto předpokladů je cílem této prospektivní studie ověřit potenciální úlohu polymorfismů eNOS, VEGF, VEGFR, HIF-1 a Ang2 u pacientů s HCC léčených sorafenibem.