Implementera förebyggande farmakogenomiska tester för kolorektal cancerpatienter i en onkologisk klinik (CRCPGx)

Målet med personlig medicin är att skräddarsy behandlingar för en individuell patient med målet att maximera nyttan och minimera behandlingsrelaterade biverkningar. Interindividuell variation i metabola enzymer kan ha en betydande inverkan på cancerterapier. Farmakogenomik (PGx) studerar interaktionerna mellan läkemedel och gener, och farmakogenomiska screeningtester kan bedöma genetiska variationer mellan individer för att anpassa medicinen. PGx-testning identifierar gener inom en individ som kan påverka behandling, effekt och toxicitet av läkemedel. PGx-screening före kemoterapi skulle hjälpa till att identifiera patienter med genetiska polymorfismer som löper ökad risk för läkemedelstoxicitet och skulle dra nytta av genetiskt guidad dosering, vilket resulterar i minskad risk för biverkningar (AE) relaterade till kemoterapin. PGx-testning används inte rutinmässigt i samhällsbaserad onkologi. Kostnaden för testning samt långa väntan på resultat har begränsad rutinmässig användning av denna testning. Framsteg inom testning har nått den punkt där rutinmässiga förebyggande tester kan gynna patienter med nyligen diagnostiserad cancer.

PGx-testning som utvärderar ett stort antal metaboliska enzymer är nu kommersiellt tillgänglig. OneOme RightMed® är ett privatägt företag utvecklat av läkare och forskare vid Mayo Clinic med uppdraget "att tillhandahålla den mest kostnadseffektiva, heltäckande, personliga, farmakogenomiska analysen integrerad i den dagliga kliniska vården." OneOme RightMed® testar för närvarande för 22 gener som påverkar över 340 läkemedel som används inom flera medicinska områden, inklusive onkologi. Läkemedlen som testats för av OneOme RightMed® har genererats från praktiska riktlinjer och FDA:s riktlinjer för genotypning, och läkemedel med publicerade, kliniska bevis som stöder genotypning. Med utvecklingen inom sekvenseringsteknologi kan omfattande PGx-testning nu slutföras för en blygsam kostnad. Testning görs med ett färdigförpackat OneOme RightMed®-kit för att samla in en buckal pinne. OneOme RightMed® PGx-test använder ett DNA Genotek ORAcollect OC-100 buckal swab-kit för att extrahera DNA, som sedan analyseras genom polymeraskedjereaktion (PCR). Resultaten är tillgängliga inom 10 eller mindre kalenderdagar för leverantören och/eller apotekspersonalen. Rapporten ger "genotyp-härledda rekommendationer" med ytterligare snabbreferenser för läkemedelsdoseringsvägledning.

Trots tydliga kliniska implikationer har införandet av PGx-testning historiskt sett varit utmanande på grund av potentiella förseningar i initiering av terapi och osäkerhet om kliniska och ekonomiska fördelar. Under de senaste decennierna har emellertid kliniskt verksamma gen-läkemedelsinteraktioner, såsom polymorfismerna som diskuterats ovan, identifierats. Dessutom gör tillgången på högkvalitativ genotypning i tid med lägre kostnader PGx-testning möjlig. Pilotstudier som implementerar PGx-testning har utförts vid akademiska centra.10,13-15 Även om kunskapen som erhållits från dessa studier förbättrade deras förmåga att implementera PGx-tester, har pilotstudier som implementerar PGx-tester i en samhällsbaserad hälsovårdsmiljö inom onkologisk behandling inte genomförts, så vitt vi vet. Därför skulle vår pilotstudie utvärdera genomförbarheten av att implementera PGx-testning i rutinmässig onkologisk behandling på ett lokalt vårdcenter. CRC är en vanlig cancersjukdom och de läkemedel som används vid behandling av CRC påverkas av PGx. Således representerar CRC en idealisk situation för att utvärdera genomförbarheten av rutinförebyggande PGx-testning. Även om den här studien representerar en första pilotstudie, är vårt slutmål att utvärdera fördelarna med PGx i samhällsmiljön när det gäller minskning av toxicitet, förbättrade cancerutfall och kostnadsbesparingar.

Huvudmål

1. För att avgöra om förebyggande PGx-testning är möjlig på en onkologisk klinik i samhället.

Sekundärt mål

1. Att samla in pilotdata om andelen Essentia Health-patienter med metabola enzymalleler som kan påverka doseringen av kemoterapi.
2. För att utvärdera effekten av PGx-styrd kemoterapidosering på toxicitet.
3. Att utvärdera kostnadseffektiviteten av PGx-testning hos Essentia Health-patienter med kolorektal cancer.

Berättigade patienter kommer att ha en histologisk diagnos av kolorektal cancer. Syftet med studien är att registrera patienter så snabbt som möjligt när ett beslut har fattats om att en patient är en kandidat för kemoterapi för steg 2-4 kolorektal cancer. Även om många patienter kommer att vara berättigade till studiedeltagande vid deras första konsultation med medicinsk onkologi, förväntas det också att vissa patienter kan behöva ytterligare testning innan de blir behöriga. Detta skulle även omfatta patienter som har följts på medicinsk onkologisk avdelning som utvecklar en ny malignitet eller har ett återfall. Patienter måste registreras i studien inom 7 dagar efter deras första konsultation, eller inom 7 dagar efter ett läkarbesök, efter att ytterligare tester eller biopsier har genomförts, när patienten anses vara en lämplig kandidat för kemoterapi. Efter att ha erhållit informerat samtycke från berättigade patienter kommer en kommersiellt tillgänglig farmakogenomikpanel, OneOme RightMed® farmakogenomiska test, att beställas. Patienter kommer inte att stå för kostnaden för PGx-testning. Studien kommer inte att föreskriva några specifika kemoterapiregimer. Alla beslut angående den kliniska vården av patienten kommer att fattas av den behandlande läkaren. Behandlingen kommer inte att försenas för att vänta på PGx-resultat per studieprotokoll, men den behandlande läkaren kan välja att göra det. När PGx-testresultat är tillgängliga kommer resultaten att tolkas av Oncology Lead Pharmacist vid Essentia Health, och rekommendationer kommer att göras till den behandlande läkaren angående eventuell kemoterapi som gör justeringar. Den behandlande läkaren kommer att ha det slutgiltiga beslutet om huruvida kemoterapidosjusteringar görs som ett resultat av PGx-testning. Patienterna kommer att ses av studiepersonal innan kemoterapi påbörjas och efter kemoterapicykler 1-3 för att bedöma toxicitet och för att avgöra om några dosändringar har gjorts av den behandlande läkaren.

Patientdemografiska data kommer att samlas in vid baslinjen. När patienter påbörjar kemoterapi kommer data om behandlingstoxicitet att samlas in före kemoterapi och efter cykel 1-3. För patienter som får kontinuerlig kemoterapi såsom infusion av 5-FU eller capecitabin samtidigt med strålning, kommer en cykel att definieras som 2 veckor. Toxicitetsdata kommer att samlas in enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0. Data kommer att samlas in för vanliga biverkningar associerade med typiska kemoterapiregimer för kolorektal cancer inklusive leukopeni, neutropeni, anemi, trombocytopeni, trötthet, illamående/kräkningar, diarré, mukosit, hand-fotsyndrom, perifer neuropati och buksmärtor. Andra toxiciteter som identifierats av studiepersonalen kommer också att samlas in. Dosändringar av kemoterapi som görs av den behandlande läkaren kommer att samlas in för kemoterapicyklerna 1-3.

När PGx-resultat är tillgängliga kommer studiepersonalen att varna den ledande farmaceuten för onkologi som kommer att utvärdera resultaten och ge rekommendationer till den behandlande läkaren angående föreslagen dosändring av den planerade kemoterapiregimen. Den primära bedömningen av analysen kommer att fokusera på UGT1A1 och DPD.

I fall där de föreslagna dosändringarna är oklara eller resultaten är atypiska, kommer den ledande farmaceuten att rådgöra med OneOme RightMed®-personal för att fastställa lämpliga rekommendationer. Den ledande farmaceuten kommer också att granska varje patients aktuella läkemedelslista och identifiera om det finns några ytterligare läkemedelsbekymmer relaterade till andra utvärderade gener än UGT1A1 och DPYD. Eventuella identifierade ytterligare problem kommer att noteras på formuläret Resultattolkning och effekt. När formuläret är ifyllt kommer en kopia att skickas till den behandlande läkaren som sedan fyller i formuläret för att ange om några ändringar av den planerade kemoterapiregimen kommer att göras.