Implementering af forebyggende farmakogenomisk test for kolorektal cancerpatienter i en lokal onkologisk klinik (CRCPGx)

Målet med personlig medicin er at skræddersy behandlinger til en individuel patient med et mål om at maksimere fordelene og minimere behandlingsrelaterede bivirkninger. Inter-individuel variation i metaboliske enzymer kan have en betydelig indvirkning på cancerterapier. Farmakogenomics (PGx) studerer interaktionerne mellem lægemidler og gener, og farmakogenomiske screeningstests kan vurdere for genetiske variationer blandt individer for at tilpasse medicin. PGx-test identificerer gener i et individ, der kan påvirke behandling, effektivitet og toksicitet af lægemidler. PGx-screening forud for kemoterapi vil hjælpe med at identificere patienter med genetiske polymorfismer, der har øget risiko for lægemiddeltoksicitet, og vil drage fordel af genetisk-styret dosering, hvilket resulterer i nedsat risiko for bivirkninger (AE'er) relateret til kemoterapien. PGx-testning bruges ikke rutinemæssigt i samfundsbaserede onkologiske praksisser. Omkostningerne ved testning samt lange ventetider på resultater har begrænset rutinemæssig brug af denne test. Fremskridt inden for testning har nået det punkt, hvor rutinepræventive tests kunne gavne patienter med nyligt diagnosticeret cancer.

PGx-test, der evaluerer et stort antal metaboliske enzymer, er nu kommercielt tilgængelig. OneOme RightMed® er en privatejet virksomhed udviklet af læger og videnskabsmænd på Mayo Clinic med en mission "at levere den mest omkostningseffektive, omfattende, personaliserede, farmakogenomiske analyse integreret i den daglige kliniske pleje." OneOme RightMed® tester i øjeblikket for 22 gener, der påvirker over 340 lægemidler, der anvendes inden for flere medicinske områder, herunder onkologi. De lægemidler, som OneOme RightMed® testede for, blev genereret ud fra praksisretningslinjer og FDA's retningslinjer for genotypebestemmelse og lægemidler med offentliggjorte, kliniske beviser, der understøtter genotypebestemmelse. Med udviklingen inden for sekventeringsteknologi kan omfattende PGx-testning nu gennemføres til en beskeden pris. Testning udføres ved hjælp af et færdigpakket OneOme RightMed®-kit til at indsamle en mundkurv. OneOme RightMed® PGx-testen bruger et DNA Genotek ORAcollect OC-100 bukkal podningskit til at ekstrahere DNA, som derefter analyseres gennem polymerasekædereaktion (PCR). Resultaterne er tilgængelige på 10 eller mindre kalenderdage for udbyderen og/eller apoteket. Rapporten giver "genotype-afledte anbefalinger" med yderligere hurtige referencer til vejledning om medicindosering.

På trods af klare kliniske implikationer har inkorporering af PGx-test historisk set været udfordrende på grund af potentiel forsinkelse i initiering af terapi og usikkerhed om kliniske og økonomiske fordele. I de sidste årtier er der imidlertid blevet identificeret klinisk handlingsdygtige gen-lægemiddel-interaktioner, såsom polymorfismer diskuteret ovenfor. Derudover gør tilgængeligheden af ​​højkvalitets genotypebestemmelse rettidigt med lavere omkostninger PGx-test mulig. Pilotundersøgelser, der implementerer PGx-test, er blevet udført på akademiske centre.10,13-15 Selvom viden opnået fra disse undersøgelser forbedrede deres evne til at implementere PGx-testning, er pilotundersøgelser, der implementerer PGx-test i et lokalsamfundsbaseret sundhedsmiljø inden for onkologisk behandling, ikke blevet udført efter vores bedste viden. Derfor vil vores pilotundersøgelse evaluere gennemførligheden af ​​at implementere PGx-test i rutinemæssig onkologisk behandling på et lokalsamfundsbaseret sundhedscenter. CRC er en almindelig kræftsygdom, og de lægemidler, der bruges til behandling af CRC, er påvirket af PGx. Således repræsenterer CRC en ideel situation til at evaluere gennemførligheden af ​​rutinepræventive PGx-tests. Selvom denne undersøgelse repræsenterer en indledende pilotgennemførlighedsundersøgelse, er vores ultimative mål at evaluere fordelene ved PGx i samfundsmiljøet med hensyn til reduktion af toksicitet, forbedrede kræftresultater og omkostningsbesparelser.

Primært mål

1. For at afgøre, om forebyggende PGx-test er mulig i en onkologisk lokalklinik.

Sekundært mål

1. At indsamle pilotdata om andelen af ​​Essentia Health-patienter med metaboliske enzymalleler, der kan påvirke doseringen af ​​kemoterapi.
2. At evaluere virkningen af ​​PGx-styret kemoterapidosering på toksicitet.
3. At evaluere omkostningseffektiviteten af ​​PGx-test hos Essentia Health-patienter med tyktarmskræft.

Berettigede patienter vil have en histologisk diagnose af tyktarmskræft. Hensigten med undersøgelsen er at indskrive patienter så hurtigt som muligt, når der er truffet beslutning om, at en patient er en kandidat til kemoterapi for stadium 2-4 kolorektal cancer. Mens mange patienter vil være berettiget til undersøgelsesdeltagelse ved deres indledende konsultation med medicinsk onkologi, forventes det også, at nogle patienter kan have brug for yderligere test før berettigelse. Dette vil også omfatte patienter, som er blevet fulgt på den medicinske onkologiske afdeling, som udvikler en ny malignitet eller har et recidiv. Patienter skal tilmeldes undersøgelsen inden for 7 dage efter deres første konsultation, eller inden for 7 dage efter et lægebesøg, efter at eventuelle yderligere tests eller biopsier er blevet gennemført, når patienten anses for at være en egnet kandidat til kemoterapi. Efter at have indhentet informeret samtykke fra kvalificerede patienter, vil et kommercielt tilgængeligt farmakogenomisk panel, OneOme RightMed® farmakogenomisk test, blive bestilt. Patienter vil ikke være ansvarlige for omkostningerne ved PGx-test. Undersøgelsen vil ikke ordinere nogen specifikke kemoterapiregimer. Alle beslutninger vedrørende den kliniske pleje af patienten vil blive truffet af den behandlende læge. Behandlingen vil ikke blive forsinket for at vente på PGx-resultater pr. undersøgelsesprotokol, men den behandlende læge kan vælge at gøre det. Når PGx-testresultater er tilgængelige, vil resultaterne blive fortolket af Oncology Lead Pharmacist ved Essentia Health, og der vil blive givet anbefalinger til den behandlende læge vedrørende potentiel kemoterapi, der foretager justeringer. Den behandlende læge vil have den endelige beslutning om, hvorvidt kemoterapidosisjusteringer foretages som et resultat af PGx-test. Patienterne vil blive tilset af undersøgelsespersonalet før påbegyndelse af kemoterapi og efter kemoterapicyklus 1-3 for at vurdere for toksicitet og for at afgøre, om der er foretaget dosisændringer af den behandlende læge.

Patientdemografiske data vil blive indsamlet ved baseline. Når patienterne starter med kemoterapi, vil behandlingstoksicitetsdata blive indsamlet før kemoterapi og efter cyklus 1-3. For patienter, der modtager kontinuerlig kemoterapi såsom infusions-5-FU eller capecitabin samtidig med stråling, vil en cyklus blive defineret som 2 uger. Toksicitetsdata vil blive indsamlet efter Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0. Data vil blive indsamlet for almindelige bivirkninger forbundet med typiske kemoterapiregimer til kolorektal cancer, herunder leukopeni, neutropeni, anæmi, trombocytopeni, træthed, kvalme/opkastning, diarré, slimhindebetændelse, hånd-fod-syndrom, perifer neuropati og mavesmerter. Andre toksiciteter identificeret af undersøgelsespersonalet vil også blive indsamlet. Ændringer af kemoterapidosis foretaget af den behandlende læge vil blive indsamlet for kemoterapicyklus 1-3.

Når PGx-resultater er tilgængelige, vil undersøgelsespersonalet advare onkologiens ledende farmaceut, som vil evaluere resultaterne og komme med anbefalinger til den behandlende læge vedrørende foreslået dosisændring af den planlagte kemoterapi-kur. Den primære vurdering af analysen vil fokusere på UGT1A1 og DPD.

I tilfælde, hvor de foreslåede dosisændringer er uklare, eller resultaterne er atypiske, vil den ledende farmaceut rådføre sig med OneOme RightMed®-personalet for at fastlægge passende anbefalinger. Den ledende farmaceut vil også gennemgå hver patients aktuelle medicinliste og identificere, om der er yderligere medicinproblemer relateret til evaluerede gener andre end UGT1A1 og DPYD. Eventuelle identificerede yderligere bekymringer vil blive noteret på resultatfortolkning og effektformularen. Når formularen er udfyldt, vil en kopi blive sendt til den behandlende læge, som derefter udfylder formularen for at angive, om der vil blive foretaget ændringer i den planlagte kemoterapi.