Implementatie van preventieve farmacogenomische tests voor colorectale kankerpatiënten in een lokale oncologische kliniek (CRCPGx)

Het doel van gepersonaliseerde geneeskunde is om therapieën af te stemmen op een individuele patiënt met als doel het maximaliseren van de voordelen en het minimaliseren van aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen. Interindividuele variabiliteit in metabole enzymen kan een significante invloed hebben op kankertherapieën. Farmacogenomics (PGx) bestudeert de interacties tussen geneesmiddelen en genen, en farmacogenomische screeningtests kunnen genetische variaties tussen individuen beoordelen om medicijnen te personaliseren. PGx-testen identificeren genen binnen een individu die de behandeling, werkzaamheid en toxiciteit van geneesmiddelen kunnen beïnvloeden. PGx-screening voorafgaand aan chemotherapie zou helpen bij het identificeren van patiënten met genetische polymorfismen die een verhoogd risico lopen op geneesmiddeltoxiciteit en die baat zouden hebben bij genetisch geleide dosering, wat resulteert in een verminderd risico op bijwerkingen gerelateerd aan de chemotherapie. PGx-testen worden niet routinematig gebruikt in op de gemeenschap gebaseerde oncologiepraktijken. De testkosten en het lange wachten op resultaten hebben het routinematige gebruik van deze tests beperkt. Vooruitgang in testen heeft het punt bereikt waarop routinematig preventief testen patiënten met nieuw gediagnosticeerde kanker ten goede kan komen.

PGx-testen die een groot aantal metabolische enzymen evalueren, zijn nu in de handel verkrijgbaar. OneOme RightMed® is een particulier bedrijf dat is ontwikkeld door artsen en wetenschappers van Mayo Clinic met als missie "de meest kosteneffectieve, uitgebreide, gepersonaliseerde farmacogenomische analyse te bieden die is geïntegreerd in de dagelijkse klinische zorg." OneOme RightMed® test momenteel op 22 genen die van invloed zijn op meer dan 340 geneesmiddelen die op meerdere gebieden van de geneeskunde worden gebruikt, waaronder oncologie. De door OneOme RightMed® geteste geneesmiddelen zijn gegenereerd op basis van praktijkrichtlijnen en de FDA-richtlijnen voor genotypering, en geneesmiddelen met gepubliceerd klinisch bewijs ter ondersteuning van genotypering. Met ontwikkelingen in sequencingtechnologie kunnen nu uitgebreide PGx-testen worden uitgevoerd tegen een bescheiden prijs. Het testen wordt gedaan met behulp van een voorverpakte OneOme RightMed®-kit om een ​​buccaal uitstrijkje te verzamelen. De OneOme RightMed® PGx-test maakt gebruik van een DNA Genotek ORAcollect OC-100 buccale uitstrijkje om DNA te extraheren, dat vervolgens wordt geanalyseerd door middel van een polymerasekettingreactie (PCR). De resultaten zijn binnen 10 of minder kalenderdagen beschikbaar bij de verstrekker en/of apotheker. Het rapport bevat "genotype-afgeleide aanbevelingen" met aanvullende snelle referenties voor richtlijnen voor medicatiedosering.

Ondanks duidelijke klinische implicaties, is de integratie van PGx-testen in het verleden een uitdaging geweest vanwege mogelijke vertraging bij het starten van de therapie en onzekerheid over klinische en economische voordelen. In de afgelopen decennia zijn echter klinisch bruikbare gen-geneesmiddelinteracties, zoals de hierboven besproken polymorfismen, geïdentificeerd. Bovendien maakt de tijdige beschikbaarheid van genotypering van hoge kwaliteit tegen lagere kosten PGx-testen haalbaar. Pilotstudies die PGx-testen implementeren, zijn uitgevoerd in academische centra.10,13-15 Hoewel de kennis die uit die onderzoeken is opgedaan, hun vermogen om PGx-testen te implementeren heeft vergroot, zijn er voor zover ons bekend geen pilotstudies uitgevoerd die PGx-testen implementeren in een gemeenschapsgerichte gezondheidszorgomgeving bij oncologische behandeling. Daarom zou onze pilotstudie de haalbaarheid evalueren van het implementeren van PGx-testen in routinematige oncologische behandelingen in een gemeenschapsgezondheidszorgcentrum. CRC is een veel voorkomende vorm van kanker en de geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van CRC worden beïnvloed door PGx. CRC vertegenwoordigt dus een ideale situatie om de haalbaarheid van routinematige preventieve PGx-testen te evalueren. Hoewel deze studie een eerste haalbaarheidsstudie is, is ons uiteindelijke doel om de voordelen van PGx in de gemeenschap te evalueren met betrekking tot vermindering van toxiciteit, verbeterde kankerresultaten en kostenbesparingen.

Hoofddoel

1. Om te bepalen of preventieve PGx-testen haalbaar zijn in een lokale oncologiekliniek.

Secundaire doelstelling

1. Pilotgegevens verzamelen over het percentage Essentia Health-patiënten met metabolische enzym-allelen die de dosering van chemotherapie kunnen beïnvloeden.
2. Om de impact van PGx-geleide chemotherapiedosering op toxiciteit te evalueren.
3. Om de kosteneffectiviteit van PGx-testen bij Essentia Health-patiënten met colorectale kanker te evalueren.

Geschikte patiënten zullen een histologische diagnose van colorectale kanker hebben. De bedoeling van de studie is om patiënten zo snel mogelijk in te schrijven zodra is besloten dat een patiënt in aanmerking komt voor chemotherapie voor stadium 2-4 colorectale kanker. Hoewel veel patiënten in aanmerking zullen komen voor deelname aan de studie tijdens hun eerste consult met medische oncologie, wordt ook verwacht dat sommige patiënten aanvullende tests nodig hebben voordat ze in aanmerking komen. Hieronder vallen ook patiënten die gevolgd zijn op de afdeling medisch-oncologie en die een nieuwe maligniteit ontwikkelen of een recidief krijgen. Patiënten moeten binnen 7 dagen na hun eerste consult worden opgenomen in de studie, of binnen 7 dagen na een bezoek aan een arts, nadat eventuele aanvullende tests of biopsieën zijn voltooid, wanneer de patiënt wordt geacht een geschikte kandidaat voor chemotherapie te zijn. Na het verkrijgen van geïnformeerde toestemming van in aanmerking komende patiënten, zal een commercieel verkrijgbaar farmacogenomisch panel, de OneOme RightMed® farmacogenomische test, worden besteld. Patiënten zijn niet verantwoordelijk voor de kosten van PGx-testen. De studie zal geen specifieke chemotherapieregimes voorschrijven. Alle beslissingen met betrekking tot de klinische zorg van de patiënt worden genomen door de behandelend arts. De behandeling wordt niet uitgesteld om te wachten op PGx-resultaten per studieprotocol, maar de behandelend arts kan ervoor kiezen om dit te doen. Wanneer de resultaten van de PGx-test beschikbaar zijn, worden de resultaten geïnterpreteerd door de hoofdapotheker oncologie van Essentia Health en worden aanbevelingen gedaan aan de behandelend arts met betrekking tot mogelijke aanpassingen van de chemotherapie. De behandelend arts zal de uiteindelijke beslissing hebben of dosisaanpassingen van de chemotherapie worden gedaan als gevolg van PGx-testen. Patiënten zullen vóór het begin van de chemotherapie en na de chemotherapiecycli 1-3 door het onderzoekspersoneel worden gezien om te beoordelen op toxiciteit en om te bepalen of er dosisaanpassingen zijn gedaan door de behandelend arts.

Bij baseline worden demografische gegevens van de patiënt verzameld. Zodra patiënten met chemotherapie beginnen, zullen gegevens over de behandelingstoxiciteit worden verzameld voorafgaand aan de chemotherapie en na cycli 1-3. Voor patiënten die continue chemotherapie krijgen, zoals infusie van 5-FU of capecitabine, gelijktijdig met bestraling, wordt een cyclus gedefinieerd als 2 weken. Toxiciteitsgegevens worden verzameld volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0. Er zullen gegevens worden verzameld voor vaak voorkomende bijwerkingen die verband houden met typische chemotherapieregimes voor colorectale kanker, waaronder leukopenie, neutropenie, bloedarmoede, trombocytopenie, vermoeidheid, misselijkheid/braken, diarree, mucositis, hand-voetsyndroom, perifere neuropathie en buikpijn. Andere toxiciteiten die door het onderzoekspersoneel zijn geïdentificeerd, zullen ook worden verzameld. Chemotherapiedosisaanpassingen door de behandelend arts worden verzameld voor chemotherapiecycli 1-3.

Wanneer PGx-resultaten beschikbaar zijn, zal het onderzoekspersoneel de hoofdapotheker oncologie waarschuwen, die de resultaten zal evalueren en aanbevelingen zal doen aan de behandelend arts met betrekking tot voorgestelde dosisaanpassing van het geplande chemotherapieregime. De primaire beoordeling van de analyse zal zich richten op UGT1A1 en DPD.

In gevallen waarin de voorgestelde dosisaanpassingen onduidelijk zijn of de resultaten atypisch zijn, zal de hoofdapotheker overleggen met OneOme RightMed®-medewerkers om passende aanbevelingen te bepalen. De hoofdapotheker zal ook de huidige medicatielijst van elke patiënt bekijken en vaststellen of er aanvullende medicatieproblemen zijn met betrekking tot andere geëvalueerde genen dan UGT1A1 en DPYD. Alle geïdentificeerde aanvullende problemen zullen worden genoteerd op het formulier Interpretatie en impact van resultaten. Zodra het formulier is ingevuld, wordt een kopie doorgestuurd naar de behandelend arts, die vervolgens het formulier zal invullen om aan te geven of er wijzigingen in het geplande chemotherapieregime zullen worden aangebracht.