Ennaltaehkäisevän farmakogenomisen testauksen toteuttaminen kolorektaalisyöpäpotilaille yhteisön onkologiaklinikalla (CRCPGx)

Henkilökohtaisen lääketieteen tavoitteena on räätälöidä hoitoja yksittäiselle potilaalle tavoitteena maksimoida hyöty ja minimoida hoitoon liittyvät sivuvaikutukset. Yksilöiden välinen vaihtelu metabolisissa entsyymeissä voi vaikuttaa merkittävästi syöpähoitoihin. Farmakogenomiikka (PGx) tutkii lääkkeiden ja geenien välisiä vuorovaikutuksia, ja farmakogenomiset seulontatestit voivat arvioida yksilöiden välisiä geneettisiä variaatioita lääketieteen personoimiseksi. PGx-testaus tunnistaa yksilössä olevat geenit, jotka voivat vaikuttaa lääkkeiden hoitoon, tehokkuuteen ja toksisuuteen. PGx-seulonta ennen kemoterapiaa auttaisi tunnistamaan potilaat, joilla on geneettisiä polymorfismeja ja joilla on lisääntynyt lääketoksisuuden riski, ja jotka hyötyisivät geneettisesti ohjatusta annostelusta, mikä pienentäisi kemoterapiaan liittyvien haittatapahtumien riskiä. PGx-testausta ei käytetä rutiininomaisesti yhteisöpohjaisissa onkologian käytännöissä. Testauksen kustannukset ja pitkät tulosten odotukset ovat rajoittaneet tämän testauksen rutiininomaista käyttöä. Testauksen edistyminen on saavuttanut pisteen, jossa rutiininomaiset ennaltaehkäisevät testaukset voivat hyödyttää potilaita, joilla on äskettäin diagnosoitu syöpä.

PGx-testaus, joka arvioi suuren määrän metabolisia entsyymejä, on nyt kaupallisesti saatavilla. OneOme RightMed® on Mayo Clinicin lääkäreiden ja tutkijoiden kehittämä yksityisomistuksessa oleva yritys, jonka tehtävänä on "tarjoaa kustannustehokkain, kattavin, henkilökohtaisin farmakogenomiikka-analyysi, joka on integroitu jokapäiväiseen kliiniseen hoitoon." OneOme RightMed® testaa tällä hetkellä 22 geeniä, jotka vaikuttavat yli 340 lääkkeeseen, joita käytetään useilla lääketieteen aloilla, mukaan lukien onkologia. OneOme RightMed®:n testaamat lääkkeet on luotu käytännön ohjeiden ja FDA:n genotyypin määrittämisohjeiden perusteella sekä lääkkeistä, joilla on julkaistu kliininen näyttö, joka tukee genotyypitystä. Sekvensointitekniikan kehityksen myötä kattava PGx-testaus voidaan nyt suorittaa kohtuullisin kustannuksin. Testaus tehdään käyttämällä valmiiksi pakattua OneOme RightMed® -sarjaa bukkaalisen vanupuikkojen keräämiseksi. OneOme RightMed® PGx -testi käyttää DNA Genotek ORAcollect OC-100 bukkaalista vanupuikkosarjaa DNA:n erottamiseen, joka sitten analysoidaan polymeraasiketjureaktion (PCR) avulla. Tulokset ovat palveluntarjoajan ja/tai apteekkihenkilökunnan saatavilla 10 kalenteripäivän kuluessa tai vähemmän. Raportti sisältää "genotyypistä johdettuja suosituksia" ja lisää pikaviitteitä lääkkeiden annosteluohjeisiin.

Selkeistä kliinisistä vaikutuksista huolimatta PGx-testauksen sisällyttäminen on historiallisesti ollut haastavaa hoidon aloittamisen mahdollisen viivästymisen ja kliinisen ja taloudellisen hyödyn epävarmuuden vuoksi. Viime vuosikymmeninä on kuitenkin tunnistettu kliinisesti toimivia geeni-lääkevuorovaikutuksia, kuten edellä käsitellyt polymorfismit. Lisäksi korkealaatuisen genotyypityksen saatavuus oikea-aikaisesti pienemmillä kustannuksilla tekee PGx-testauksesta mahdollista. PGx-testausta toteuttavia pilottitutkimuksia on tehty akateemisissa keskuksissa.10,13-15 Vaikka näistä tutkimuksista saadut tiedot paransivat heidän kykyään toteuttaa PGx-testausta, pilottitutkimuksia, joissa PGx-testausta toteutetaan paikallisessa terveydenhuollossa onkologian hoidossa, ei parhaan tietomme mukaan ole tehty. Siksi pilottitutkimuksemme arvioisi PGx-testauksen toteuttamiskelpoisuutta rutiininomaisessa onkologisessa hoidossa yhteisöpohjaisessa terveydenhuoltokeskuksessa. CRC on yleinen syöpä, ja PGx vaikuttaa CRC:n hoidossa käytettyihin lääkkeisiin. Näin ollen CRC edustaa ihanteellista tilannetta rutiininomaisen ennaltaehkäisevän PGx-testauksen toteutettavuuden arvioimiseksi. Vaikka tämä tutkimus edustaa alustavaa toteutettavuustutkimusta, perimmäisenä tavoitteemme on arvioida PGx:n hyödyt yhteisöympäristössä myrkyllisyyden vähentämisen, syövän parantuneiden tulosten ja kustannussäästöjen suhteen.

Ensisijainen tavoite

1. Selvittää, onko ennaltaehkäisevä PGx-testaus mahdollista yhteisön onkologian klinikalla.

Toissijainen tavoite

1. Kerää pilottitietoja Essentia Health -potilaiden osuudesta, joilla on metabolisia entsyymialleeleja, jotka voivat vaikuttaa kemoterapian annostukseen.
2. Arvioida PGx-ohjatun kemoterapian vaikutusta toksisuuteen.
3. Arvioida PGx-testauksen kustannustehokkuutta Essentia Health -potilailla, joilla on paksusuolen ja peräsuolen syöpä.

Tukikelpoisilla potilailla on histologinen paksusuolensyövän diagnoosi. Tutkimuksen tarkoituksena on saada potilaat mukaan mahdollisimman nopeasti, kun on tehty päätös, että potilas on ehdokas kemoterapiaan vaiheen 2-4 paksusuolensyövän hoitoon. Vaikka monet potilaat ovat oikeutettuja osallistumaan tutkimukseen ensimmäisessä lääkärin onkologian konsultaatiossa, on myös odotettavissa, että jotkut potilaat saattavat tarvita lisätestejä ennen kelpoisuutta. Tähän kuuluisivat myös potilaat, joita on seurattu lääketieteellisellä onkologian osastolla ja joilla on uusi pahanlaatuinen kasvain tai uusiutuminen. Potilaat on rekisteröitävä tutkimukseen 7 päivän kuluessa ensimmäisestä konsultaatiostaan ​​tai 7 päivän kuluessa lääkärin käynnistä, kun kaikki lisätutkimukset tai biopsiat on suoritettu, kun potilas katsotaan sopivaksi kemoterapiaan. Kun soveltuvilta potilailta on saatu tietoinen suostumus, kaupallisesti saatavilla oleva farmakogenomiikkapaneeli, OneOme RightMed® -farmakogenominen testi, tilataan. Potilaat eivät ole vastuussa PGx-testauksen kustannuksista. Tutkimuksessa ei määrätä mitään erityisiä kemoterapia-ohjelmia. Kaikki potilaan kliinistä hoitoa koskevat päätökset tekee hoitava lääkäri. Hoitoa ei lykätä odottamaan PGx-tuloksia tutkimusprotokollaa kohti, mutta hoitava lääkäri voi kuitenkin päättää tehdä niin. Kun PGx-testitulokset ovat saatavilla, Essentia Healthin onkologian johtava farmaseutti tulkitsee tulokset, ja hoitavalle lääkärille annetaan suosituksia mahdollisista solunsalpaajahoidon säätöistä. Hoitava lääkäri tekee lopullisen päätöksen siitä, tehdäänkö kemoterapian annosta PGx-testin seurauksena. Tutkimushenkilöstö tarkkailee potilaat ennen kemoterapian aloittamista ja kemoterapiajaksojen 1–3 jälkeen toksisuuden arvioimiseksi ja sen määrittämiseksi, onko hoitava lääkäri tehnyt annoksen muutoksia.

Potilaiden demografiset tiedot kerätään lähtötilanteessa. Kun potilaat aloittavat kemoterapian, hoidon toksisuustiedot kerätään ennen solunsalpaajahoitoa ja jaksojen 1–3 jälkeen. Potilaille, jotka saavat jatkuvaa kemoterapiaa, kuten infuusiona 5-FU:ta tai kapesitabiinia samanaikaisesti säteilyn kanssa, sykli määritellään 2 viikon pituiseksi. Myrkyllisyystiedot kerätään yleisten haitallisten tapahtumien terminologiakriteerien (CTCAE) v4.0 mukaisesti. Tietoja kerätään tavallisista sivuvaikutuksista, jotka liittyvät tyypillisiin paksusuolensyövän kemoterapiahoitoihin, mukaan lukien leukopenia, neutropenia, anemia, trombosytopenia, väsymys, pahoinvointi/oksentelu, ripuli, mukosiitti, käsi-jalka-oireyhtymä, perifeerinen neuropatia ja vatsakipu. Myös muut tutkimushenkilöstön tunnistamat myrkyllisyydet kerätään. Hoitavan lääkärin tekemät kemoterapian annosmuutokset kerätään kemoterapiajaksoille 1-3.

Kun PGx-tulokset ovat saatavilla, tutkimushenkilöstö hälyttää onkologian johtavalle apteekkihenkilökunnalle, joka arvioi tulokset ja antaa hoitavalle lääkärille suosituksia suunnitellun kemoterapia-ohjelman annoksen muuttamisesta. Analyysin ensisijainen arviointi keskittyy UGT1A1:een ja DPD:hen.

Tapauksissa, joissa ehdotetut annosmuutokset ovat epäselviä tai tulokset ovat epätyypillisiä, pääapteekki neuvottelee OneOme RightMed® -henkilökunnan kanssa sopivien suositusten määrittämiseksi. Pääapteekki tarkistaa myös kunkin potilaan nykyisen lääkeluettelon ja tunnistaa, onko arvioituihin geeneihin liittyviä muita lääkitysongelmia kuin UGT1A1 ja DPYD. Kaikki tunnistetut lisäongelmat merkitään Tulosten tulkinta ja vaikutus -lomakkeeseen. Kun lomake on täytetty, kopio lähetetään hoitavalle lääkärille, joka sitten täyttää lomakkeen ja ilmoittaa, tehdäänkö suunniteltuun solunsalpaajahoitoon muutoksia.