在社区肿瘤诊所对结直肠癌患者实施先发制人的药物基因组学检测 (CRCPGx)

个性化医疗的目标是为个体患者量身定制疗法，以最大限度地提高疗效并最大限度地减少治疗相关的副作用。 代谢酶的个体差异会对癌症治疗产生重大影响。 药物基因组学 (PGx) 研究药物和基因之间的相互作用，而药物基因组学筛选测试可以评估个体之间的遗传变异，从而使药物个性化。 PGx 测试可识别个体中可能影响药物治疗、疗效和毒性的基因。 化疗前的 PGx 筛查将有助于识别具有药物毒性风险增加的遗传多态性的患者，并将受益于遗传指导的剂量，从而降低与化疗相关的不良事件 (AE) 的风险。 PGx 测试并不常规用于基于社区的肿瘤学实践。 测试的成本以及等待结果的漫长时间限制了该测试的常规使用。 检测方面的进步已经达到常规先发性检测可以使新诊断癌症患者受益的程度。

评估大量代谢酶的 PGx 测试现已上市。 OneOme RightMed ®是一家由 Mayo Clinic 的医生和科学家开发的私营公司，其使命是“提供最具成本效益、全面、个性化的药物基因组学分析，并融入日常临床护理。” OneOme RightMed ®目前测试了 22 个基因，这些基因影响了包括肿瘤学在内的多个医学领域中使用的 340 多种药物。 OneOme RightMed® 测试的药物是根据实践指南和 FDA 的基因分型指南以及具有支持基因分型的已发表临床证据的药物生成的。 随着测序技术的发展，现在可以以适度的成本完成全面的 PGx 测试。 使用预包装的 OneOme RightMed® 套件收集口腔拭子进行测试。 OneOme RightMed® PGx 测试使用 DNA Genotek ORAcollect OC-100 口腔拭子试剂盒提取 DNA，然后通过聚合酶链反应 (PCR) 进行分析。 结果可在 10 个或更短的日历日内提供给提供者和/或药剂师。 该报告提供了“基于基因型的建议”以及药物剂量指导的其他快速参考。

尽管有明确的临床意义，但由于治疗开始可能延迟以及临床和经济效益的不确定性，纳入 PGx 测试历来具有挑战性。 然而，在过去的几十年中，临床上可操作的基因-药物相互作用，例如上面讨论的多态性，已经被确定。 此外，以较低的成本及时提供高质量的基因分型使得 PGx 测试成为可能。 实施 PGx 测试的试点研究已在学术中心进行。 10,13-15 尽管从这些研究中获得的知识增强了他们实施 PGx 测试的能力，但据我们所知，尚未在基于社区的医疗保健环境中进行肿瘤治疗中实施 PGx 测试的试点研究。 因此，我们的试点研究将评估在社区医疗中心常规肿瘤治疗中实施 PGx 检测的可行性。 CRC 是一种常见的癌症，用于治疗 CRC 的药物会受到 PGx 的影响。 因此，CRC 代表了评估常规先发制人 PGx 测试可行性的理想情况。 虽然这项研究代表初步可行性研究，但我们的最终目标是评估 PGx 在社区环境中在降低毒性、改善癌症结果和节省成本方面的好处。

主要目标

1. 确定先发制人的 PGx 检测在社区肿瘤诊所是否可行。

次要目标

1. 收集关于具有可能影响化疗剂量的代谢酶等位基因的 Essentia Health 患者比例的试点数据。
2. 评估 PGx 指导化疗剂量对毒性的影响。
3. 评估 PGx 检测在 Essentia Health 结直肠癌患者中的成本效益。

符合条件的患者将进行结直肠癌的组织学诊断。 该研究的目的是在确定患者是 2-4 期结直肠癌化疗的候选者后尽快招募患者。 虽然许多患者在初次咨询肿瘤内科时就有资格参加研究，但也预计一些患者可能需要额外的测试才能获得资格。 这还包括在肿瘤内科接受随访的出现新恶性肿瘤或复发的患者。 患者必须在初次咨询后 7 天内，或在医生就诊后 7 天内，在完成任何其他测试或活组织检查后，当患者被认为是化疗的合适人选时，才能参加研究。 在获得符合条件的患者的知情同意后，将订购可商购的药物基因组学面板，即 OneOme RightMed ®药物基因组学测试。 患者无需承担 PGx 测试的费用。 该研究不会规定任何特定的化疗方案。 有关患者临床护理的所有决定将由主治医师做出。 根据研究方案，治疗不会因等待 PGx 结果而延迟，但治疗医师可能会选择这样做。 当 PGx 测试结果可用时，结果将由 Essentia Health 的肿瘤首席药剂师解释，并向治疗医师提出有关潜在化疗调整的建议。 治疗医师将最终决定是否根据 PGx 测试调整化疗剂量。 研究人员将在开始化疗前和化疗周期 1-3 后对患者进行观察，以评估毒性并确定治疗医师是否进行了任何剂量调整。

将在基线收集患者人口统计数据。 一旦患者开始化疗，将在化疗前和第 1-3 周期后收集治疗毒性数据。 对于接受连续化疗的患者，如输注 5-FU 或卡培他滨并发放疗，一个周期定义为 2 周。 将按照不良事件通用术语标准 (CTCAE) v4.0 收集毒性数据。 将收集与典型结直肠癌化疗方案相关的常见副作用的数据，包括白细胞减少症、中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症、疲劳、恶心/呕吐、腹泻、粘膜炎、手足综合征、周围神经病变和腹痛。 研究人员确定的其他毒性也将被收集。 将针对第 1-3 个化疗周期收集治疗医师所做的化疗剂量调整。

当 PGx 结果可用时，研究人员将提醒肿瘤首席药剂师，他将评估结果并向治疗医师提出有关对计划化疗方案的建议剂量修改的建议。 分析的主要评估将集中在 UGT1A1 和 DPD 上。

如果建议的剂量修改不明确或结果不典型，首席药剂师将咨询 OneOme RightMed ®工作人员以确定适当的建议。 首席药剂师还将审查每位患者当前的药物清单，并确定是否存在与 UGT1A1 和 DPYD 以外的评估基因相关的任何其他药物问题。 任何确定的其他问题都将在结果解释和影响表中注明。 一旦表格完成，一份副本将转发给治疗医生，治疗医生将填写表格以表明是否会对计划的化疗方案进行任何更改。