Implementierung präventiver pharmakogenomischer Tests für Darmkrebspatienten in einer kommunalen Onkologieklinik (CRCPGx)

Das Ziel der personalisierten Medizin besteht darin, Therapien auf den einzelnen Patienten zuzuschneiden, mit dem Ziel, den Nutzen zu maximieren und behandlungsbedingte Nebenwirkungen zu minimieren. Die interindividuelle Variabilität der Stoffwechselenzyme kann erhebliche Auswirkungen auf Krebstherapien haben. Die Pharmakogenomik (PGx) untersucht die Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Genen, und pharmakogenomische Screening-Tests können genetische Variationen zwischen Individuen untersuchen, um die Medizin zu personalisieren. PGx-Tests identifizieren Gene innerhalb einer Person, die die Behandlung, Wirksamkeit und Toxizität von Arzneimitteln beeinflussen können. Ein PGx-Screening vor der Chemotherapie würde dazu beitragen, Patienten mit genetischen Polymorphismen zu identifizieren, bei denen ein erhöhtes Risiko für Arzneimitteltoxizität besteht und die von einer genetisch gesteuerten Dosierung profitieren würden, was zu einem geringeren Risiko unerwünschter Ereignisse (UE) im Zusammenhang mit der Chemotherapie führen würde. PGx-Tests werden in niedergelassenen onkologischen Praxen nicht routinemäßig eingesetzt. Die Testkosten sowie die langen Wartezeiten auf Ergebnisse haben den routinemäßigen Einsatz dieser Tests eingeschränkt. Fortschritte bei Tests haben einen Punkt erreicht, an dem routinemäßige Präventivtests Patienten mit neu diagnostiziertem Krebs zugute kommen könnten.

PGx-Tests zur Bewertung einer großen Anzahl von Stoffwechselenzymen sind jetzt im Handel erhältlich. OneOme RightMed® ist ein privat geführtes Unternehmen, das von Ärzten und Wissenschaftlern der Mayo Clinic mit der Mission entwickelt wurde, „die kostengünstigste, umfassendste, personalisierte Pharmakogenomik-Analyse bereitzustellen, die in die tägliche klinische Versorgung integriert ist“. OneOme RightMed® testet derzeit 22 Gene, die sich auf über 340 Medikamente auswirken, die in verschiedenen Bereichen der Medizin, einschließlich der Onkologie, eingesetzt werden. Die von OneOme RightMed® getesteten Arzneimittel wurden anhand von Praxisrichtlinien und den Richtlinien der FDA zur Genotypisierung sowie Arzneimitteln mit veröffentlichten klinischen Beweisen zur Unterstützung der Genotypisierung erstellt. Dank der Weiterentwicklung der Sequenzierungstechnologie können jetzt umfassende PGx-Tests zu geringen Kosten durchgeführt werden. Der Test erfolgt mit einem vorverpackten OneOme RightMed®-Kit zur Entnahme eines Mundschleimhautabstrichs. Der OneOme RightMed® PGx-Test verwendet ein DNA Genotek ORAcollect OC-100 Wangenabstrichset, um DNA zu extrahieren, die dann durch Polymerasekettenreaktion (PCR) analysiert wird. Die Ergebnisse stehen dem Anbieter und/oder Apotheker innerhalb von 10 oder weniger Kalendertagen zur Verfügung. Der Bericht bietet „vom Genotyp abgeleitete Empfehlungen“ mit zusätzlichen Kurzreferenzen für die Dosierung von Medikamenten.

Trotz klarer klinischer Implikationen war die Einbeziehung von PGx-Tests in der Vergangenheit aufgrund der möglichen Verzögerung beim Beginn der Therapie und der Ungewissheit über den klinischen und wirtschaftlichen Nutzen eine Herausforderung. In den letzten Jahrzehnten wurden jedoch klinisch bedeutsame Gen-Arzneimittel-Wechselwirkungen, wie die oben diskutierten Polymorphismen, identifiziert. Darüber hinaus macht die Verfügbarkeit hochwertiger Genotypisierungen zeitnah und zu geringeren Kosten PGx-Tests möglich. Pilotstudien zur Implementierung von PGx-Tests wurden an akademischen Zentren durchgeführt.10,13-15 Obwohl die aus diesen Studien gewonnenen Erkenntnisse ihre Fähigkeit zur Implementierung von PGx-Tests verbesserten, wurden nach unserem besten Wissen keine Pilotstudien zur Implementierung von PGx-Tests in einem gemeindenahen Gesundheitsumfeld bei der onkologischen Behandlung durchgeführt. Daher würde unsere Pilotstudie die Machbarkeit der Implementierung von PGx-Tests in der routinemäßigen onkologischen Behandlung in einem gemeindenahen Gesundheitszentrum bewerten. CRC ist eine häufige Krebsart und die zur Behandlung von CRC eingesetzten Medikamente werden durch PGx beeinflusst. Somit stellt CRC eine ideale Situation dar, um die Machbarkeit routinemäßiger präventiver PGx-Tests zu bewerten. Während es sich bei dieser Studie um eine erste Pilot-Machbarkeitsstudie handelt, besteht unser oberstes Ziel darin, die Vorteile von PGx im gemeinschaftlichen Umfeld im Hinblick auf die Verringerung der Toxizität, verbesserte Krebsergebnisse und Kosteneinsparungen zu bewerten.

Hauptziel

1. Um festzustellen, ob präventive PGx-Tests in einer Onkologieklinik in der Gemeinde möglich sind.

Sekundäres Ziel

1. Um Pilotdaten zum Anteil der Essentia Health-Patienten mit metabolischen Enzym-Allelen zu sammeln, die sich auf die Dosierung der Chemotherapie auswirken könnten.
2. Bewertung des Einflusses der PGx-gesteuerten Chemotherapie-Dosierung auf die Toxizität.
3. Bewertung der Kosteneffizienz von PGx-Tests bei Essentia Health-Patienten mit Darmkrebs.

Geeignete Patienten erhalten eine histologische Diagnose von Darmkrebs. Ziel der Studie ist es, Patienten so schnell wie möglich aufzunehmen, sobald entschieden wurde, dass ein Patient für eine Chemotherapie bei Darmkrebs im Stadium 2–4 in Frage kommt. Während viele Patienten bei ihrem ersten Beratungsgespräch mit der medizinischen Onkologie für die Teilnahme an der Studie in Frage kommen, wird auch davon ausgegangen, dass einige Patienten vor ihrer Eignung möglicherweise zusätzliche Tests benötigen. Hierzu zählen auch Patienten, die in der medizinisch-onkologischen Abteilung beobachtet wurden und bei denen eine neue bösartige Erkrankung auftritt oder ein Rezidiv auftritt. Patienten müssen innerhalb von 7 Tagen nach ihrer ersten Konsultation oder innerhalb von 7 Tagen nach einem Arztbesuch in die Studie aufgenommen werden, nachdem alle zusätzlichen Tests oder Biopsien abgeschlossen wurden, wenn der Patient als geeigneter Kandidat für eine Chemotherapie angesehen wird. Nach Einholung der Einwilligung berechtigter Patienten wird ein kommerziell erhältliches Pharmakogenomik-Panel, der Pharmakogenomiktest OneOme RightMed®, bestellt. Die Kosten für den PGx-Test werden nicht vom Patienten getragen. Die Studie wird keine spezifischen Chemotherapieschemata verschreiben. Alle Entscheidungen bezüglich der klinischen Versorgung des Patienten werden vom behandelnden Arzt getroffen. Die Behandlung wird gemäß Studienprotokoll nicht verzögert, um auf PGx-Ergebnisse zu warten, der behandelnde Arzt kann sich jedoch dafür entscheiden. Wenn PGx-Testergebnisse verfügbar sind, werden die Ergebnisse vom leitenden Apotheker für Onkologie bei Essentia Health interpretiert und dem behandelnden Arzt Empfehlungen zu möglichen Anpassungen der Chemotherapie gegeben. Die endgültige Entscheidung darüber, ob aufgrund des PGx-Tests Anpassungen der Chemotherapiedosis vorgenommen werden, liegt beim behandelnden Arzt. Die Patienten werden vor Beginn der Chemotherapie und nach den Chemotherapiezyklen 1–3 vom Studienpersonal untersucht, um die Toxizität zu beurteilen und festzustellen, ob der behandelnde Arzt Dosisänderungen vorgenommen hat.

Zu Studienbeginn werden demografische Patientendaten erhoben. Sobald Patienten mit der Chemotherapie beginnen, werden Daten zur Behandlungstoxizität vor der Chemotherapie und nach den Zyklen 1–3 erhoben. Für Patienten, die gleichzeitig mit einer Bestrahlung eine kontinuierliche Chemotherapie wie 5-FU-Infusion oder Capecitabin erhalten, wird ein Zyklus als 2 Wochen definiert. Toxizitätsdaten werden gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0 erfasst. Es werden Daten zu häufigen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit typischen Chemotherapien bei Darmkrebs erhoben, darunter Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Müdigkeit, Übelkeit/Erbrechen, Durchfall, Mukositis, Hand-Fuß-Syndrom, periphere Neuropathie und Bauchschmerzen. Andere vom Studienpersonal identifizierte Toxizitäten werden ebenfalls erfasst. Vom behandelnden Arzt vorgenommene Änderungen der Chemotherapiedosis werden für die Chemotherapiezyklen 1–3 erfasst.

Wenn PGx-Ergebnisse verfügbar sind, benachrichtigt das Studienpersonal den leitenden Apotheker für Onkologie, der die Ergebnisse auswertet und dem behandelnden Arzt Empfehlungen bezüglich der vorgeschlagenen Dosisanpassung des geplanten Chemotherapieschemas gibt. Die primäre Bewertung der Analyse wird sich auf UGT1A1 und DPD konzentrieren.

In Fällen, in denen die vorgeschlagenen Dosisänderungen unklar sind oder die Ergebnisse untypisch sind, wird der leitende Apotheker das Personal von OneOme RightMed® konsultieren, um geeignete Empfehlungen festzulegen. Der leitende Apotheker überprüft außerdem die aktuelle Medikamentenliste jedes Patienten und stellt fest, ob weitere Bedenken hinsichtlich der Medikation im Zusammenhang mit anderen ausgewerteten Genen als UGT1A1 und DPYD bestehen. Alle festgestellten zusätzlichen Bedenken werden im Formular „Ergebnisse, Interpretation und Auswirkungen“ vermerkt. Sobald das Formular ausgefüllt ist, wird eine Kopie an den behandelnden Arzt weitergeleitet, der das Formular ausfüllt und angibt, ob Änderungen am geplanten Chemotherapieschema vorgenommen werden.