Wdrożenie zapobiegawczych badań farmakogenomicznych dla pacjentów z rakiem jelita grubego w środowiskowej klinice onkologicznej (CRCPGx)

Celem medycyny spersonalizowanej jest dostosowanie terapii do indywidualnego pacjenta w celu maksymalizacji korzyści i minimalizacji skutków ubocznych leczenia. Zmienność międzyosobnicza w enzymach metabolicznych może mieć znaczący wpływ na terapie przeciwnowotworowe. Farmakogenomika (PGx) bada interakcje między lekami i genami, a farmakogenomiczne testy przesiewowe mogą oceniać różnice genetyczne między poszczególnymi osobami w celu personalizacji medycyny. Testy PGx identyfikują geny u danej osoby, które mogą wpływać na leczenie, skuteczność i toksyczność leków. Badanie przesiewowe PGx przed chemioterapią pomogłoby zidentyfikować pacjentów z polimorfizmami genetycznymi, u których występuje zwiększone ryzyko toksyczności leku i odnieśliby korzyści z dawkowania ukierunkowanego genetycznie, co spowodowałoby zmniejszenie ryzyka zdarzeń niepożądanych (AE) związanych z chemioterapią. Testy PGx nie są rutynowo stosowane w lokalnych praktykach onkologicznych. Koszt badań, a także długie oczekiwanie na wyniki ograniczają rutynowe stosowanie tego badania. Postępy w testowaniu osiągnęły punkt, w którym rutynowe testy zapobiegawcze mogą przynieść korzyści pacjentom z nowo zdiagnozowanym rakiem.

Testy PGx oceniające dużą liczbę enzymów metabolicznych są obecnie dostępne na rynku. OneOme RightMed® to prywatna firma stworzona przez lekarzy i naukowców z Mayo Clinic, której misją jest „dostarczanie najbardziej opłacalnych, kompleksowych, spersonalizowanych analiz farmakogenomicznych zintegrowanych z codzienną opieką kliniczną”. OneOme RightMed® obecnie testuje 22 geny, które wpływają na ponad 340 leków stosowanych w wielu dziedzinach medycyny, w tym w onkologii. Leki testowane przez OneOme RightMed® zostały wygenerowane na podstawie wytycznych praktycznych i wytycznych FDA dotyczących genotypowania oraz leków z opublikowanymi dowodami klinicznymi potwierdzającymi genotypowanie. Dzięki postępowi w technologii sekwencjonowania kompleksowe testy PGx można teraz przeprowadzić przy niewielkich kosztach. Badanie przeprowadza się przy użyciu fabrycznie zapakowanego zestawu OneOme RightMed® do pobrania wymazu z jamy ustnej. Test OneOme RightMed® PGx wykorzystuje zestaw wymazów z jamy ustnej DNA Genotek ORAcollect OC-100 do ekstrakcji DNA, które jest następnie analizowane za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Wyniki są dostępne dla usługodawcy i/lub farmaceuty w ciągu 10 lub mniej dni kalendarzowych. Raport zawiera „zalecenia oparte na genotypie” z dodatkowymi krótkimi odniesieniami do wskazówek dotyczących dawkowania leków.

Pomimo wyraźnych implikacji klinicznych, włączenie testów PGx było historycznie trudne ze względu na potencjalne opóźnienie w rozpoczęciu terapii i niepewność korzyści klinicznych i ekonomicznych. Jednak w ostatnich dziesięcioleciach zidentyfikowano możliwe do zastosowania klinicznego interakcje gen-lek, takie jak omówione powyżej polimorfizmy. Ponadto dostępność wysokiej jakości genotypowania w odpowiednim czasie przy niższych kosztach sprawia, że ​​testowanie PGx jest wykonalne. W ośrodkach akademickich przeprowadzono badania pilotażowe wdrażające testy PGx.10,13-15 Chociaż wiedza zdobyta podczas tych badań zwiększyła ich zdolność do wdrażania testów PGx, zgodnie z naszą najlepszą wiedzą nie przeprowadzono badań pilotażowych wdrażających testy PGx w środowiskowych warunkach opieki zdrowotnej w leczeniu onkologicznym. Dlatego nasze badanie pilotażowe oceniłoby wykonalność wdrożenia testów PGx w rutynowym leczeniu onkologicznym w środowiskowym ośrodku opieki zdrowotnej. CRC jest powszechnym nowotworem, a leki stosowane w leczeniu CRC są zależne od PGx. Zatem CRC stanowi idealną sytuację do oceny wykonalności rutynowych badań prewencyjnych PGx. Chociaż niniejsze badanie stanowi wstępne pilotażowe studium wykonalności, naszym ostatecznym celem jest ocena korzyści płynących z PGx w środowisku lokalnym w odniesieniu do zmniejszenia toksyczności, poprawy wyników leczenia raka i oszczędności kosztów.

Podstawowy cel

1. Określenie, czy prewencyjne badanie PGx jest wykonalne w lokalnej klinice onkologicznej.

Cel drugorzędny

1. Zebranie danych pilotażowych na temat odsetka pacjentów Essentia Health z allelami enzymów metabolicznych, które mogą mieć wpływ na dawkowanie chemioterapii.
2. Ocena wpływu dawkowania chemioterapii pod kontrolą PGx na toksyczność.
3. Ocena opłacalności testów PGx u pacjentów Essentia Health z rakiem jelita grubego.

Kwalifikujący się pacjenci będą mieli histologiczną diagnozę raka jelita grubego. Celem badania jest jak najszybsze włączenie pacjentów po podjęciu decyzji, że pacjent jest kandydatem do chemioterapii raka jelita grubego w stadium 2-4. Chociaż wielu pacjentów będzie kwalifikować się do udziału w badaniu podczas ich wstępnej konsultacji z onkologiem medycznym, przewiduje się również, że niektórzy pacjenci mogą wymagać dodatkowych badań przed zakwalifikowaniem. Obejmuje to również pacjentów, którzy byli obserwowani na oddziale onkologii medycznej, u których rozwinął się nowy nowotwór złośliwy lub doszło do nawrotu. Pacjenci muszą zostać włączeni do badania w ciągu 7 dni od ich wstępnej konsultacji lub w ciągu 7 dni od wizyty u lekarza, po wykonaniu wszelkich dodatkowych badań lub biopsji, gdy pacjent zostanie uznany za odpowiedniego kandydata do chemioterapii. Po uzyskaniu świadomej zgody kwalifikujących się pacjentów zostanie zamówiony dostępny na rynku panel farmakogenomiczny, test farmakogenomiczny OneOme RightMed®. Pacjenci nie będą ponosić kosztów badań PGx. Badanie nie przewiduje żadnych konkretnych schematów chemioterapii. Wszystkie decyzje dotyczące opieki klinicznej nad pacjentem będą podejmowane przez lekarza prowadzącego. Leczenie nie będzie opóźniane w oczekiwaniu na wyniki PGx zgodnie z protokołem badania, jednak lekarz prowadzący może to zrobić. Gdy wyniki testu PGx będą dostępne, wyniki zostaną zinterpretowane przez głównego farmaceutę onkologicznego w firmie Essentia Health, a lekarzowi prowadzącemu zostaną przedstawione zalecenia dotyczące ewentualnych zmian w chemioterapii. Lekarz prowadzący będzie miał ostateczną decyzję, czy dostosowanie dawki chemioterapii zostanie przeprowadzone w wyniku badania PGx. Pacjenci będą obserwowani przez personel badawczy przed rozpoczęciem chemioterapii i po 1-3 cyklach chemioterapii w celu oceny toksyczności i ustalenia, czy lekarz prowadzący dokonał modyfikacji dawki.

Dane demograficzne pacjentów zostaną zebrane na początku badania. Gdy pacjenci rozpoczną chemioterapię, dane dotyczące toksyczności leczenia będą gromadzone przed chemioterapią i po cyklach 1-3. W przypadku pacjentów otrzymujących ciągłą chemioterapię, taką jak infuzja 5-FU lub kapecytabina, jednocześnie z radioterapią, cykl zostanie zdefiniowany jako 2 tygodnie. Dane dotyczące toksyczności będą gromadzone zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0. Zostaną zebrane dane dotyczące typowych działań niepożądanych związanych z typowymi schematami chemioterapii raka jelita grubego, w tym leukopenii, neutropenii, niedokrwistości, trombocytopenii, zmęczenia, nudności/wymiotów, biegunki, zapalenia błony śluzowej, zespołu ręka-stopa, neuropatii obwodowej i bólu brzucha. Zbierane będą również inne toksyczności zidentyfikowane przez personel badawczy. Modyfikacje dawki chemioterapii dokonane przez lekarza prowadzącego będą zbierane dla cykli chemioterapii 1-3.

Kiedy wyniki PGx będą dostępne, personel badawczy powiadomi głównego farmaceutę onkologicznego, który oceni wyniki i wyda zalecenia lekarzowi prowadzącemu dotyczące sugerowanej modyfikacji dawki w planowanym schemacie chemioterapii. Podstawowa ocena analizy skupi się na UGT1A1 i DPD.

W przypadkach, gdy sugerowane modyfikacje dawki są niejasne lub wyniki są nietypowe, Główny Farmaceuta skonsultuje się z personelem OneOme RightMed® w celu ustalenia odpowiednich zaleceń. Główny farmaceuta dokona również przeglądu aktualnej listy leków każdego pacjenta i określi, czy istnieją jakiekolwiek dodatkowe obawy dotyczące leków związane z ocenianymi genami innymi niż UGT1A1 i DPYD. Wszelkie zidentyfikowane dodatkowe kwestie zostaną odnotowane w formularzu interpretacji wyników i wpływu. Po wypełnieniu formularza kopia zostanie przekazana lekarzowi prowadzącemu, który następnie wypełni formularz, aby wskazać, czy zostaną wprowadzone jakiekolwiek zmiany w planowanym schemacie chemioterapii.