Implementering av forebyggende farmakogenomisk testing for kolorektal kreftpasienter i en lokal onkologisk klinikk (CRCPGx)

Målet med personlig medisin er å skreddersy terapier til en individuell pasient med et mål om å maksimere fordelene og minimere behandlingsrelaterte bivirkninger. Inter-individuell variasjon i metabolske enzymer kan ha en betydelig innvirkning på kreftbehandlinger. Farmakogenomikk (PGx) studerer interaksjoner mellom legemidler og gener, og farmakogenomiske screeningtester kan vurdere for genetiske variasjoner mellom individer for å tilpasse medisinen. PGx-testing identifiserer gener i et individ som kan påvirke behandling, effekt og toksisitet av legemidler. PGx-screening før kjemoterapi vil bidra til å identifisere pasienter med genetiske polymorfismer som har økt risiko for legemiddeltoksisitet og vil dra nytte av genetisk veiledet dosering, noe som resulterer i redusert risiko for bivirkninger (AE) relatert til kjemoterapien. PGx-testing brukes ikke rutinemessig i lokalsamfunnsbasert onkologipraksis. Kostnaden for testing samt langvarig ventetid på resultater har begrenset rutinemessig bruk av denne testingen. Fremskritt innen testing har nådd et punkt hvor rutinemessig forebyggende testing kan være til nytte for pasienter med nylig diagnostisert kreft.

PGx-testing som evaluerer et stort antall metabolske enzymer er nå kommersielt tilgjengelig. OneOme RightMed® er et privateid selskap utviklet av leger og forskere ved Mayo Clinic med et oppdrag "å gi den mest kostnadseffektive, omfattende, personaliserte, farmakogenomiske analysen integrert i daglig klinisk behandling." OneOme RightMed® tester for tiden for 22 gener som påvirker over 340 medikamenter som brukes i flere felt av medisin, inkludert onkologi. Legemidlene testet for av OneOme RightMed® ble generert fra praksisretningslinjer og FDAs retningslinjer for genotyping, og legemidler med publisert, klinisk bevis som støtter genotyping. Med utviklingen innen sekvenseringsteknologi, kan omfattende PGx-testing nå fullføres for en beskjeden kostnad. Testingen utføres med et ferdigpakket OneOme RightMed®-sett for å samle en bukkal vattpinne. OneOme RightMed® PGx-testen bruker et DNA Genotek ORAcollect OC-100 bukkalt vattpinnesett for å trekke ut DNA, som deretter analyseres gjennom polymerasekjedereaksjon (PCR). Resultatene er tilgjengelige innen 10 eller mindre kalenderdager for leverandøren og/eller farmasøyten. Rapporten gir «genotype-avledede anbefalinger» med ytterligere hurtigreferanser for veiledning om medisindosering.

Til tross for klare kliniske implikasjoner, har inkorporering av PGx-testing historisk sett vært utfordrende på grunn av potensiell forsinkelse i oppstart av terapi og usikkerhet om kliniske og økonomiske fordeler. I løpet av de siste tiårene har imidlertid klinisk handlingsdyktige gen-legemiddelinteraksjoner, slik som polymorfismene diskutert ovenfor, blitt identifisert. I tillegg gjør tilgjengeligheten av høykvalitets genotyping til rett tid med lavere kostnader PGx-testing mulig. Pilotstudier som implementerer PGx-testing har blitt utført ved akademiske sentre.10,13-15 Selv om kunnskapen som ble oppnådd fra disse studiene forbedret deres evne til å implementere PGx-testing, har pilotstudier som implementerer PGx-testing i et lokalsamfunnsbasert helsevesen i onkologisk behandling ikke blitt utført, så vidt vi vet. Derfor vil pilotstudien vår evaluere muligheten for å implementere PGx-testing i rutinemessig onkologisk behandling ved et samfunnsbasert helsesenter. CRC er en vanlig kreftform og legemidlene som brukes i behandling av CRC påvirkes av PGx. Dermed representerer CRC en ideell situasjon for å evaluere gjennomførbarheten av rutinemessig forebyggende PGx-testing. Selv om denne studien representerer en første pilotgjennomførbarhetsstudie, er vårt endelige mål å evaluere fordelene med PGx i fellesskapsinnstillingen med hensyn til reduksjon av toksisitet, forbedrede kreftutfall og kostnadsbesparelser.

Hovedmål

1. For å avgjøre om forebyggende PGx-testing er mulig på en onkologisk klinikk i samfunnet.

Sekundært mål

1. For å samle pilotdata om andelen Essentia Health-pasienter med metabolske enzymalleler som kan påvirke cellegiftdosering.
2. For å evaluere effekten av PGx-veiledet kjemoterapidosering på toksisitet.
3. For å evaluere kostnadseffektiviteten til PGx-testing hos Essentia Health-pasienter med tykktarmskreft.

Kvalifiserte pasienter vil ha en histologisk diagnose av tykktarmskreft. Hensikten med studien er å registrere pasienter så raskt som mulig når en beslutning er tatt om at en pasient er en kandidat for kjemoterapi for stadium 2-4 kolorektal kreft. Mens mange pasienter vil være kvalifisert for studiedeltakelse ved deres første konsultasjon med medisinsk onkologi, er det også forventet at noen pasienter kan trenge ytterligere testing før de er kvalifisert. Dette vil også omfatte pasienter som har blitt fulgt på medisinsk onkologisk avdeling som utvikler en ny malignitet eller har residiv. Pasienter må registreres i studien innen 7 dager etter første konsultasjon, eller innen 7 dager etter et legebesøk, etter at eventuelle ytterligere tester eller biopsier er fullført, når pasienten anses å være en egnet kandidat for kjemoterapi. Etter å ha innhentet informert samtykke fra kvalifiserte pasienter, vil et kommersielt tilgjengelig farmakogenomisk panel, OneOme RightMed® farmakogenomisk test, bestilles. Pasienter vil ikke være ansvarlige for kostnadene ved PGx-testing. Studien vil ikke foreskrive noen spesifikke kjemoterapiregimer. Alle avgjørelser angående den kliniske behandlingen av pasienten vil bli tatt av behandlende lege. Behandlingen vil ikke bli forsinket for å vente på PGx-resultater per studieprotokoll, men den behandlende legen kan velge å gjøre det. Når PGx-testresultater er tilgjengelige, vil resultatene bli tolket av Oncology Lead Pharmacist ved Essentia Health, og anbefalinger vil bli gitt til den behandlende legen angående potensiell kjemoterapi som gjør justeringer. Den behandlende legen vil ha den endelige avgjørelsen om hvorvidt kjemoterapidosejusteringer gjøres som et resultat av PGx-testing. Pasienter vil bli sett av studiepersonell før oppstart av kjemoterapi, og etter kjemoterapisyklus 1-3 for å vurdere for toksisitet og for å avgjøre om noen dosemodifikasjoner ble gjort av behandlende lege.

Pasientdemografiske data vil bli samlet inn ved baseline. Når pasienter starter kjemoterapi, vil behandlingstoksisitetsdata samles inn før kjemoterapi og etter syklus 1-3. For pasienter som får kontinuerlig kjemoterapi som infusjonsbasert 5-FU eller capecitabin samtidig med stråling, vil en syklus bli definert som 2 uker. Toksisitetsdata vil bli samlet inn etter Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0. Data vil bli samlet inn for vanlige bivirkninger assosiert med typiske kjemoterapiregimer for kolorektal kreft, inkludert leukopeni, nøytropeni, anemi, trombocytopeni, tretthet, kvalme/oppkast, diaré, slimhinnebetennelse, hånd-fot-syndrom, perifer nevropati og magesmerter. Andre toksisiteter identifisert av studiepersonell vil også bli samlet inn. Dosendringer for kjemoterapi gjort av behandlende lege vil bli samlet inn for kjemoterapisyklus 1-3.

Når PGx-resultater er tilgjengelige, vil studiepersonell varsle onkologisk hovedfarmasøyt som vil evaluere resultatene og gi anbefalinger til den behandlende legen angående foreslåtte doseendring av det planlagte kjemoterapiregimet. Den primære vurderingen av analysen vil fokusere på UGT1A1 og DPD.

I tilfeller der de foreslåtte doseendringene er uklare eller resultatene er atypiske, vil hovedfarmasøyten rådføre seg med OneOme RightMed®-personalet for å finne passende anbefalinger. Hovedfarmasøyten vil også gjennomgå hver pasients gjeldende medisinliste og identifisere om det er ytterligere medisinproblemer knyttet til evaluerte gener andre enn UGT1A1 og DPYD. Eventuelle identifiserte tilleggsbekymringer vil bli notert på skjemaet Resultattolkning og effekt. Når skjemaet er ferdig, vil en kopi sendes til behandlende lege som deretter vil fylle ut skjemaet for å indikere om det vil bli gjort endringer i den planlagte cellegiftkuren.