Implementazione di test farmacogenomici preventivi per pazienti affetti da cancro del colon-retto in una clinica oncologica comunitaria (CRCPGx)

L'obiettivo della medicina personalizzata è adattare le terapie a un singolo paziente con l'obiettivo di massimizzare i benefici e ridurre al minimo gli effetti collaterali correlati al trattamento. La variabilità interindividuale negli enzimi metabolici può avere un impatto significativo sulle terapie antitumorali. La farmacogenomica (PGx) studia le interazioni tra farmaci e geni e i test di screening farmacogenomici possono valutare le variazioni genetiche tra gli individui per personalizzare la medicina. Il test PGx identifica i geni all'interno di un individuo che possono influenzare il trattamento, l'efficacia e la tossicità dei farmaci. Lo screening PGx prima della chemioterapia aiuterebbe a identificare i pazienti con polimorfismi genetici che sono ad aumentato rischio di tossicità del farmaco e trarrebbero beneficio dal dosaggio guidato dalla genetica, con conseguente riduzione del rischio di eventi avversi (AE) correlati alla chemioterapia. Il test PGx non viene utilizzato di routine nelle pratiche oncologiche basate sulla comunità. Il costo dei test e le lunghe attese per i risultati hanno limitato l'uso di routine di questi test. I progressi nei test hanno raggiunto il punto in cui i test preventivi di routine potrebbero avvantaggiare i pazienti con cancro di nuova diagnosi.

Il test PGx che valuta un gran numero di enzimi metabolici è ora disponibile in commercio. OneOme RightMed® è una società privata sviluppata da medici e scienziati della Mayo Clinic con la missione di "fornire l'analisi farmacogenomica più economica, completa e personalizzata integrata nell'assistenza clinica quotidiana". OneOme RightMed® attualmente testa 22 geni che hanno un impatto su oltre 340 farmaci utilizzati in diversi campi della medicina, inclusa l'oncologia. I farmaci testati da OneOme RightMed® sono stati generati dalle linee guida pratiche e dalle linee guida della FDA per la genotipizzazione e farmaci con prove cliniche pubblicate a supporto della genotipizzazione. Con gli sviluppi nella tecnologia di sequenziamento, ora è possibile completare test PGx completi a un costo modesto. Il test viene eseguito utilizzando un kit OneOme RightMed® preconfezionato per raccogliere un tampone buccale. Il test OneOme RightMed® PGx utilizza un kit di tamponi buccali DNA Genotek ORAcollect OC-100 per estrarre il DNA, che viene poi analizzato attraverso la reazione a catena della polimerasi (PCR). I risultati sono disponibili in 10 o meno giorni di calendario al fornitore e/o al farmacista. Il rapporto fornisce "raccomandazioni derivate dal genotipo" con riferimenti rapidi aggiuntivi per la guida al dosaggio dei farmaci.

Nonostante le chiare implicazioni cliniche, l'incorporazione del test PGx è stata storicamente difficile a causa del potenziale ritardo nell'inizio della terapia e dell'incertezza dei benefici clinici ed economici. Tuttavia, negli ultimi decenni, sono state identificate interazioni farmaco-gene clinicamente attuabili, come i polimorfismi discussi sopra. Inoltre, la disponibilità di genotipizzazione di alta qualità in modo tempestivo con costi inferiori rende fattibile il test PGx. Studi pilota che implementano i test PGx sono stati condotti presso i centri accademici.10,13-15 Sebbene le conoscenze acquisite da questi studi abbiano migliorato la loro capacità di implementare i test PGx, per quanto ne sappiamo non sono stati condotti studi pilota che implementano i test PGx in un contesto sanitario basato sulla comunità nel trattamento oncologico. Pertanto, il nostro studio pilota valuterà la fattibilità dell'implementazione del test PGx nel trattamento oncologico di routine presso un centro sanitario basato sulla comunità. Il CRC è un cancro comune e i farmaci usati nel trattamento del CRC sono influenzati dal PGx. Pertanto, il CRC rappresenta una situazione ideale per valutare la fattibilità dei test PGx preventivi di routine. Sebbene questo studio rappresenti uno studio pilota di fattibilità iniziale, il nostro obiettivo finale è valutare i benefici di PGx nell'ambito della comunità per quanto riguarda la riduzione della tossicità, il miglioramento degli esiti del cancro e il risparmio sui costi.

Obiettivo primario

1. Determinare se il test PGx preventivo è fattibile in una clinica oncologica di comunità.

Obiettivo secondario

1. Raccogliere dati pilota sulla percentuale di pazienti Essentia Health con alleli degli enzimi metabolici che potrebbero influire sul dosaggio della chemioterapia.
2. Valutare l'impatto del dosaggio della chemioterapia guidata da PGx sulla tossicità.
3. Valutare il rapporto costo-efficacia dei test PGx nei pazienti Essentia Health con carcinoma del colon-retto.

I pazienti idonei avranno una diagnosi istologica di cancro del colon-retto. L'intento dello studio è quello di arruolare i pazienti il ​​più rapidamente possibile una volta presa la decisione che un paziente è un candidato per la chemioterapia per il cancro del colon-retto in stadio 2-4. Mentre molti pazienti saranno idonei per la partecipazione allo studio alla loro consultazione iniziale con l'oncologia medica, si prevede anche che alcuni pazienti potrebbero aver bisogno di ulteriori test prima dell'idoneità. Ciò includerebbe anche i pazienti che sono stati seguiti nel reparto di oncologia medica che sviluppano un nuovo tumore maligno o hanno una recidiva. I pazienti devono essere arruolati nello studio entro 7 giorni dalla loro consultazione iniziale, o entro 7 giorni da una visita medica, dopo che eventuali ulteriori test o biopsie sono stati completati, quando il paziente è considerato un candidato idoneo per la chemioterapia. Dopo aver ottenuto il consenso informato dai pazienti idonei, verrà ordinato un pannello di farmacogenomica disponibile in commercio, il test di farmacogenomica OneOme RightMed®. I pazienti non saranno responsabili del costo del test PGx. Lo studio non prescriverà alcun regime chemioterapico specifico. Tutte le decisioni riguardanti la cura clinica del paziente saranno prese dal medico curante. Il trattamento non sarà ritardato per attendere i risultati PGx per protocollo di studio, tuttavia il medico curante può scegliere di farlo. Quando i risultati del test PGx saranno disponibili, i risultati saranno interpretati dal farmacista capo dell'oncologia presso Essentia Health e verranno fornite raccomandazioni al medico curante in merito a potenziali aggiustamenti della chemioterapia. Il medico curante avrà la decisione finale se gli aggiustamenti della dose della chemioterapia vengono effettuati a seguito del test PGx. I pazienti saranno visitati dal personale dello studio prima di iniziare la chemioterapia e dopo i cicli di chemioterapia 1-3 per valutare la tossicità e determinare se il medico curante ha apportato modifiche alla dose.

I dati demografici dei pazienti saranno raccolti al basale. Una volta che i pazienti iniziano la chemioterapia, i dati sulla tossicità del trattamento saranno raccolti prima della chemioterapia e dopo i cicli 1-3. Per i pazienti sottoposti a chemioterapia continua come 5-FU infusionale o capecitabina in concomitanza con radiazioni, un ciclo sarà definito come 2 settimane. I dati sulla tossicità saranno raccolti seguendo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0. Verranno raccolti dati per effetti collaterali comuni associati ai tipici regimi chemioterapici del cancro del colon-retto tra cui leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, affaticamento, nausea / vomito, diarrea, mucosite, sindrome mano-piede, neuropatia periferica e dolore addominale. Verranno raccolte anche altre tossicità identificate dal personale dello studio. Verranno raccolte le modifiche della dose di chemioterapia apportate dal medico curante per i cicli di chemioterapia 1-3.

Quando i risultati PGx saranno disponibili, il personale dello studio avviserà il farmacista capo dell'oncologia che valuterà i risultati e formulerà raccomandazioni al medico curante in merito alla modifica della dose suggerita al regime chemioterapico pianificato. La valutazione primaria dell'analisi si concentrerà su UGT1A1 e DPD.

Nei casi in cui le modifiche della dose suggerite non sono chiare o i risultati sono atipici, il farmacista capo si consulterà con il personale di OneOme RightMed® per determinare le raccomandazioni appropriate. Il farmacista capo esaminerà anche l'attuale elenco di farmaci di ciascun paziente e identificherà se ci sono ulteriori problemi di farmaci correlati ai geni valutati diversi da UGT1A1 e DPYD. Eventuali problemi aggiuntivi individuati verranno annotati nel modulo Interpretazione e impatto dei risultati. Una volta compilato il modulo, una copia verrà inoltrata al medico curante che compilerà quindi il modulo per indicare se verranno apportate eventuali modifiche al regime chemioterapico pianificato.