Implementace preventivního farmakogenomického testování u pacientů s kolorektálním karcinomem na komunitní onkologické klinice (CRCPGx)

Cílem personalizované medicíny je přizpůsobit terapie individuálnímu pacientovi s cílem maximalizovat přínos a minimalizovat vedlejší účinky související s léčbou. Interindividuální variabilita metabolických enzymů může mít významný dopad na léčbu rakoviny. Farmakogenomika (PGx) studuje interakce mezi léky a geny a farmakogenomické screeningové testy mohou hodnotit genetické variace mezi jednotlivci za účelem personalizace medicíny. Testování PGx identifikuje u jedince geny, které mohou ovlivnit léčbu, účinnost a toxicitu léků. Screening PGx před chemoterapií by pomohl identifikovat pacienty s genetickými polymorfismy, kteří jsou vystaveni zvýšenému riziku lékové toxicity a měli by prospěch z geneticky řízeného dávkování, což by mělo za následek snížené riziko nežádoucích účinků (AE) souvisejících s chemoterapií. Testování PGx se v komunitní onkologické praxi běžně nepoužívá. Náklady na testování a také dlouhé čekání na výsledky omezují rutinní použití tohoto testování. Pokroky v testování dosáhly bodu, kdy by rutinní preventivní testování mohlo být přínosem pro pacienty s nově diagnostikovanou rakovinou.

Testování PGx hodnotící velké množství metabolických enzymů je nyní komerčně dostupné. OneOme RightMed® je soukromá společnost vyvinutá lékaři a vědci z Mayo Clinic s posláním „poskytovat nákladově nejefektivnější, nejkomplexnější, personalizovanou farmakogenomickou analýzu integrovanou do každodenní klinické péče“. OneOme RightMed® v současnosti testuje 22 genů, které ovlivňují více než 340 léků používaných v různých oblastech medicíny, včetně onkologie. Léky testované OneOme RightMed® byly vytvořeny z praktických pokynů a pokynů FDA pro genotypování a léků s publikovanými klinickými důkazy podporujícími genotypizaci. Díky vývoji v technologii sekvenování lze nyní provést komplexní testování PGx za nízké náklady. Testování se provádí pomocí předem zabalené sady OneOme RightMed® k odběru bukálního výtěru. OneOme RightMed® PGx test používá DNA Genotek ORAcollect OC-100 bukální výtěrovou sadu k extrakci DNA, která je poté analyzována pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR). Výsledky jsou poskytovateli a/nebo lékárníkovi k dispozici do 10 kalendářních dnů nebo méně. Zpráva poskytuje „doporučení odvozená od genotypu“ s dalšími rychlými odkazy na pokyny pro dávkování léků.

Navzdory jasným klinickým důsledkům bylo začlenění testování PGx historicky náročné kvůli možnému zpoždění zahájení léčby a nejistotě klinických a ekonomických přínosů. V posledních desetiletích však byly identifikovány klinicky použitelné interakce gen-lék, jako jsou polymorfismy diskutované výše. Navíc dostupnost vysoce kvalitního genotypování včas s nižšími náklady umožňuje testování PGx. V akademických centrech byly provedeny pilotní studie zavádějící testování PGx.10,13-15 Přestože znalosti získané z těchto studií zlepšily jejich schopnost implementovat testování PGx, pilotní studie zavádějící testování PGx v komunitním prostředí zdravotní péče v onkologické léčbě nebyly podle našich nejlepších znalostí provedeny. Naše pilotní studie by proto zhodnotila proveditelnost implementace testování PGx v běžné onkologické léčbě v komunitním zdravotnickém centru. CRC je běžná rakovina a léky používané při léčbě CRC jsou ovlivněny PGx. CRC tedy představuje ideální situaci pro hodnocení proveditelnosti rutinního preventivního testování PGx. Zatímco tato studie představuje počáteční pilotní studii proveditelnosti, naším konečným cílem je vyhodnotit přínosy PGx v komunitním prostředí, pokud jde o snížení toxicity, lepší výsledky v oblasti rakoviny a úspory nákladů.

Primární cíl

1. Zjistit, zda je na komunitní onkologické klinice proveditelné preemptivní testování PGx.

Sekundární cíl

1. Shromáždit pilotní data o podílu pacientů s Essentia Health s alelami metabolických enzymů, které by mohly ovlivnit dávkování chemoterapie.
2. Vyhodnotit vliv dávkování PGx řízené chemoterapie na toxicitu.
3. Vyhodnotit nákladovou efektivitu testování PGx u pacientů s kolorektálním karcinomem Essentia Health.

Způsobilí pacienti budou mít histologickou diagnózu kolorektálního karcinomu. Záměrem studie je zařadit pacienty co nejrychleji, jakmile se rozhodne, že pacient je kandidátem na chemoterapii kolorektálního karcinomu stadia 2-4. Zatímco mnoho pacientů bude mít nárok na účast ve studii při své úvodní konzultaci s lékařskou onkologií, očekává se také, že někteří pacienti mohou před způsobilostí potřebovat další testování. To by zahrnovalo i pacienty, kteří byli sledováni na oddělení lékařské onkologie, u kterých se objeví nové zhoubné onemocnění nebo se u nich recidivuje. Pacienti musí být zařazeni do studie do 7 dnů od jejich úvodní konzultace nebo do 7 dnů od návštěvy lékaře po dokončení jakýchkoli dalších testů nebo biopsií, kdy se pacient považuje za vhodného kandidáta na chemoterapii. Po získání informovaného souhlasu od způsobilých pacientů bude objednán komerčně dostupný farmakogenomický panel, farmakogenomický test OneOme RightMed®. Pacienti nenesou odpovědnost za náklady na testování PGx. Studie nebude předepisovat žádné specifické režimy chemoterapie. Veškerá rozhodnutí týkající se klinické péče o pacienta bude činit ošetřující lékař. Léčba nebude odložena a čeká na výsledky PGx podle protokolu studie, nicméně ošetřující lékař se tak může rozhodnout. Jakmile budou k dispozici výsledky testu PGx, výsledky budou interpretovány vedoucím onkologickým lékárníkem ve společnosti Essentia Health a ošetřujícímu lékaři budou poskytnuta doporučení ohledně možných úprav chemoterapie. Konečné rozhodnutí o tom, zda jsou úpravy dávky chemoterapie provedeny v důsledku PGx testování, bude mít ošetřující lékař. Pacienti budou vyšetřeni personálem studie před zahájením chemoterapie a po cyklech chemoterapie 1-3, aby se vyhodnotila toxicita a určilo se, zda ošetřující lékař provedl nějaké úpravy dávky.

Demografické údaje pacientů budou shromažďovány na začátku. Jakmile pacienti zahájí chemoterapii, údaje o toxicitě léčby budou shromážděny před chemoterapií a po cyklech 1-3. U pacientů, kteří dostávají kontinuální chemoterapii, jako je infuzní 5-FU nebo kapecitabin současně s ozařováním, bude cyklus definován jako 2 týdny. Údaje o toxicitě budou shromažďovány podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0. Budou shromažďována data pro běžné vedlejší účinky spojené s typickými režimy chemoterapie kolorektálního karcinomu včetně leukopenie, neutropenie, anémie, trombocytopenie, únavy, nauzey/zvracení, průjmu, mukozitidy, syndromu ruka-noha, periferní neuropatie a bolesti břicha. Ostatní toxicity zjištěné pracovníky studie budou rovněž shromážděny. Úpravy dávky chemoterapie provedené ošetřujícím lékařem budou shromažďovány pro cykly chemoterapie 1-3.

Jakmile budou k dispozici výsledky PGx, personál studie upozorní vedoucího onkologického lékárníka, který výsledky vyhodnotí a ošetřujícímu lékaři poskytne doporučení ohledně navrhované úpravy dávky plánovaného režimu chemoterapie. Primární hodnocení analýzy se zaměří na UGT1A1 a DPD.

V případech, kdy jsou navrhované úpravy dávky nejasné nebo jsou výsledky atypické, vedoucí lékárník se poradí s pracovníky OneOme RightMed®, aby určil vhodná doporučení. Vedoucí lékárník také přezkoumá aktuální seznam léků každého pacienta a zjistí, zda existují nějaké další obavy týkající se léků souvisejících s hodnocenými geny jinými než UGT1A1 a DPYD. Jakékoli zjištěné další obavy budou uvedeny ve formuláři Interpretace výsledků a dopad. Jakmile je formulář vyplněn, jeho kopie bude předána ošetřujícímu lékaři, který poté formulář vyplní, aby uvedl, zda budou provedeny nějaké změny v plánovaném režimu chemoterapie.