En studie av NKTR-214 i kombination med Nivolumab hos patienter med metastaserande och/eller lokalt avancerad sarkom

Inklusionskriterier:

• Man eller kvinna ålder ≥ 12 år vid tidpunkten för informerat samtycke
• Var kapabel, villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke. För patienter under 18 år måste deras föräldrar eller vårdnadshavare underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Samtycke, när så är lämpligt, kommer att erhållas enligt institutionella riktlinjer.
• Var villig att följa instruktioner och krav för kliniska prövningar.
• Patienter ≥ 18 år måste vara villiga att följa de obligatoriska biopsierna.
• Patienterna måste ha ett histologiskt bekräftat metastaserande och/eller lokalt avancerat sarkom av den inskrivande institutionen.
• För histologiska specifika kohorter måste patienter ha bekräftat metastaserande och/eller lokalt avancerat osteosarkom, kondrosarkom, odifferentierat pleomorft sarkom/malignt fibröst histiocytom höggradigt myxofibrosarkom (UPS/MFH/MFS), vaskulärt sarkom (differentierat pleomorft sarkom/malignt fibröst histiocytom) pleomorft liposarkom, Small Blue Round CellSynovial eller leiomyosarcoma (LMS) av den inskrivande institutionen.

Obs: Patienter med bekräftat sarkom med histologier som inte definieras av ovanstående kohorter kommer att registreras i "Övrigt" kohorten.

• Tillräcklig prestandastatus:

  • Deltagare ≥16 år ECOG 0 eller 1/KPS 100-70 %
  • Deltagare <12-15 år Lanksky 100-70%
• Patienter måste ha minst en tidigare linje av systemisk terapi (t.ex. kemoterapi, immunterapi, målinriktad eller biologisk terapi) för sin sarkom om standardbehandling är lämplig. Behandlingsnaiva patienter kan inkluderas om de har vägrat standard systemisk behandling. Tidigare adjuvant behandling räknas inte förutsatt att den avslutats mer än 6 månader tidigare.
• Förekomst av mätbar sjukdom per RECIST v1.1. Målskador får inte väljas från ett tidigare bestrålat fält såvida det inte har förekommit röntgenologiskt och/eller patologiskt dokumenterad tumörprogression i den lesionen innan inskrivningen.
• På ekokardiogram, dokumenterad vänsterkammars ejektionsfraktion >45%. Patienter kan istället få en multigated acquisition (MUGA) scan istället för transthorax ekokardiogram (TTE).
• Tillräcklig organfunktion

• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) † måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest vid screening och ≤ 72 timmar före dag 1 av studiebehandlingen. Om uringraviditetstestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

  † En kvinna i fertil ålder är en sexuellt mogen kvinna som: inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller inte har varit naturligt postmenopausal under minst 24 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd).

• Manliga patienter med WOCBP-partner och kvinnliga patienter i fertil ålder måste vara villiga att använda en adekvat preventivmetod som beskrivs i avsnitt 11.9, under studiens gång under 7 månader (manliga deltagare) eller 5 månader (kvinnliga deltagare) efter den senaste dos av studiemedicin.

Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten.

• Hematologiska

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1 500 /mcL
  • Trombocyter ≥100 000 / mcL
  • Hemoglobin ≥9 g/dL eller ≥5,6 mmol/L

• Njur

  • Serumkreatinin ELLER Uppmätt eller beräknat kreatininclearance ≤1,5 ​​X övre normalgräns (ULN) ELLER ≥60 ml/min för patient med kreatininnivåer > 1,5 X institutionell ULN (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl) Lever
  • Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 X ULN ELLER Direkt bilirubin ≤ ULN för patienter med totala bilirubinnivåer > 1,5 ULN
  • AST (SGOT) och ALAT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN ELLER ≤ 5 X ULN för patienter med levermetastaser
  • Albumin ≥ 2,5 mg/dL Koagulering
  • Internationellt normaliserat förhållande [34] eller protrombintid [35]≤1,5 X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
  • Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia. aKreatininclearance ska beräknas enligt institutionell standard.

Exklusions kriterier:

• Historik med instabil eller försämrad hjärtsjukdom under de senaste 6 månaderna före screening inklusive men inte begränsat till följande:

  • Instabil angina eller hjärtinfarkt.
  • Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass III eller IV).
  • Okontrollerade kliniskt signifikanta arytmier.
• Bevis på kliniskt signifikant interstitiell lungsjukdom eller har känd historia av, eller tecken på aktiv, icke-infektiös pneumonit. .

• Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta under förutsättning att:

  • Ingen aktuell hjärnmetastasskada större än 2 cm. Patienter med tidigare metastasskador större än 2 cm som har avlägsnats genom kirurgi och/eller strålbehandling kan inkluderas om lesionen har varit stabil sedan operation eller strålbehandling.
  • Ingen ny eller fortskridande hjärnmetastas av någon storlek
  • Ingen stereotaktisk strålning eller kraniotomi inom 4 veckor efter cykel 1 dag 1
  • De är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandlingen
  • Inga kliniskt signifikanta symtom sekundära till hjärnmetastaser (Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit som är utesluten oavsett klinisk stabilitet.)

• Bevis på kliniskt signifikant immunsuppression såsom följande:

  • Primärt immunbristtillstånd såsom svår kombinerad immunbristsjukdom
  • Samtidig opportunistisk infektion
  • Får systemisk immunsuppressiv behandling (> 2 veckor) inklusive orala steroiddoser > 10 mg/dag av prednison eller motsvarande inom 2 månader före inskrivning. (Steroider för premedicinering för avbildningsstudier är tillåtna.)
• Historik eller tecken på symptomatisk autoimmun sjukdom (t.ex. pneumonit, glomerulonefrit, vaskulit eller annat), eller historia av aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling (d.v.s. användning av kortikosteroider, immunsuppressiva läkemedel eller biologiska medel som används för behandling av autoimmuna sjukdomar) under de senaste 2 åren före inskrivningen. Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin för hypotyreos, insulin för diabetes eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling för autoimmun sjukdom.
• Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar) sjukdom
• Patienter som är kända för att vara positiva för aktiv hepatit B (HBsAg reactive), eller hepatit C (HCV RNA (kvalitativ) har upptäckts)
• Förlängd QTcF > 450 ms för män och > 470 ms för kvinnor vid screening.
• Patienter som har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter startdatumet för den planerade studieterapin. Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
• Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• Deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en prövningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingens dos.
• Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• Deltar för närvarande och får studieterapi eller använder en undersökningsapparat eller har deltagit i en undersökning av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en undersökningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingen.
• Har tidigare haft en monoklonal anti-cancerantikropp (mAb) inom 4 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.

• Har tidigare haft kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 3 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (dvs. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel.

  • Obs: Patienter med ≤ grad 2 neuropati är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien.
  • Obs: Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas.
• Överkänslighet mot nivolumab eller något av dess hjälpämnen.
• Överkänslighet mot NKTR-214 eller något av dess hjälpämnen.
• Behov av > 2 blodtryckssänkande läkemedel för behandling av hypertoni (inklusive diuretika).
• Kvinnor som är gravida eller ammar