Исследование NKTR-214 в комбинации с ниволумабом у пациентов с метастатической и/или местно-распространенной саркомой

Критерии включения:

• Возраст мужчины или женщины ≥ 12 лет на момент информированного согласия
• Быть дееспособным, желающим и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие. Для пациентов младше 18 лет их родители или законные опекуны должны подписать письменное информированное согласие. Согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с руководящими принципами учреждения.
• Будьте готовы соблюдать инструкции и требования клинических испытаний.
• Пациенты ≥ 18 лет должны быть готовы пройти обязательную биопсию.
• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную метастатическую и/или местно-распространенную саркому регистрирующим учреждением.
• Для гистологически специфичных когорт пациенты должны иметь подтвержденную метастатическую и/или местнораспространенную остеосаркому, хондросаркому, недифференцированную плеоморфную саркому/злокачественную фиброзную гистиоцитому, миксофибросаркому высокой степени злокачественности (UPS/MFH/MFS), сосудистую саркому, альвеолярную саркому мягких тканей (ASPS), дедифференцированную/ плеоморфная липосаркома, синовиальная синовиальная клетка с мелкими синими круглыми клетками или лейомиосаркома (LMS) в регистрирующем учреждении.

Примечание. Пациенты с подтвержденной саркомой с гистологическими данными, не определенными в вышеуказанных когортах, будут включены в когорту «Другие».

• Адекватный статус производительности:

  • Участники ≥16 лет ECOG 0 или 1/KPS 100-70%
  • Участники <12-15 лет Lanksky 100-70%
• Пациенты должны пройти по крайней мере одну предшествующую линию системной терапии (например, химиотерапия, иммунотерапия, таргетная или биологическая терапия) для своей саркомы, если стандартное лечение подходит. Пациенты, ранее не получавшие лечения, могут быть включены в исследование, если они отказались от стандартного системного лечения. Предыдущая адъювантная терапия не будет учитываться, если она была завершена более 6 месяцев назад.
• Наличие поддающегося измерению заболевания в соответствии с RECIST v1.1. Целевые очаги не должны выбираться из ранее облученного поля, если до включения в исследование не было подтверждено рентгенологически и/или патологически подтверждено прогрессирование опухоли в этом поражении.
• На эхокардиограмме зафиксирована фракция выброса левого желудочка >45%. Вместо трансторакальной эхокардиограммы (ТТЭ) пациенты могут пройти сканирование с множественным входом (MUGA).
• Адекватная функция органов

• Женщины детородного возраста (WOCBP) † должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность при скрининге и ≤ 72 часов до 1-го дня исследуемого лечения. Если тест мочи на беременность положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется тест на беременность сыворотки.

  † Женщина детородного возраста – это половозрелая женщина, которая: не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд (т.е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд).

• Пациенты мужского пола, имеющие партнеров WOCBP, и пациентки детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции, как указано в Разделе 11.9, на протяжении всего исследования в течение 7 месяцев (участники-мужчины) или 5 месяцев (участники-женщины) после последнего дозы исследуемого препарата.

Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные методы контрацепции для пациента.

• Гематологический

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл
  • Тромбоциты ≥100 000/мкл
  • Гемоглобин ≥9 г/дл или ≥5,6 ммоль/л

• почечная

  • Креатинин сыворотки ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина ≤1,5 ​​X верхней границы нормы (ВГН) ИЛИ ≥60 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина > 1,5 X ВГН учреждения (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) Печень
  • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 X ВГН ИЛИ Прямой билирубин ≤ ВГН для пациентов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 X ULN ИЛИ ≤ 5 X ULN для пациентов с метастазами в печень
  • Альбумин ≥ 2,5 мг/дл Коагуляция
  • Международное нормализованное отношение [34] или протромбиновое время [35] ≤1,5 ​​X ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов
  • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 ​​х ВГН, если только пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов. Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения.

Критерий исключения:

• История нестабильного или ухудшающегося сердечного заболевания в течение предыдущих 6 месяцев до скрининга, включая, но не ограничиваясь следующим:

  • Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда.
  • Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]).
  • Неконтролируемые клинически значимые аритмии.
• Доказательства клинически значимого интерстициального заболевания легких или известный анамнез, или любые признаки активного неинфекционного пневмонита. .

• Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии:

  • Текущие метастазы в головной мозг не превышали 2 см. Пациенты с предшествующими метастазами более 2 см, которые были удалены хирургическим путем и/или лучевой терапией, могут быть зачислены, если поражение было стабильным после хирургического вмешательства или лучевой терапии.
  • Нет новых или прогрессирующих метастазов в головной мозг любого размера
  • Отсутствие стереотаксического облучения или краниотомии в течение 4 недель после цикла 1 День 1
  • Они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения).
  • Отсутствие клинически значимых симптомов, вторичных по отношению к метастазам в головной мозг (это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности).

• Доказательства клинически значимой иммуносупрессии, такие как:

  • Первичное иммунодефицитное состояние, такое как тяжелый комбинированный иммунодефицит
  • Сопутствующая оппортунистическая инфекция
  • Получение системной иммуносупрессивной терапии (> 2 недель), включая пероральные дозы стероидов > 10 мг / день преднизолона или эквивалента в течение 2 месяцев до зачисления. (Стероиды для премедикации для визуализирующих исследований разрешены.)
• История или признаки симптоматического аутоиммунного заболевания (например, пневмонит, гломерулонефрит, васкулит или другое) или история активного аутоиммунного заболевания, требующего системного лечения (например, использование кортикостероидов, иммунодепрессантов или биологических агентов, используемых для лечения аутоиммунных заболеваний) в течение последних 2 лет до регистрации. Заместительная терапия (например, тироксин при гипотиреозе, инсулин при диабете или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения аутоиммунных заболеваний.
• Известный анамнез заболевания вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
• Пациенты с положительным результатом на активный гепатит B (реактивный HBsAg) или гепатит C (обнаружена РНК ВГС (качественно)).
• Удлиненный QTcF > 450 мс у мужчин и > 470 мс у женщин при скрининге.
• Пациенты, получившие живую вакцину в течение 30 дней от даты начала запланированной исследуемой терапии. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или использует исследуемое устройство или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
• Имели предшествующее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня 1 исследования или кто не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.

• Прошел предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 3 недель до дня 1 исследования или не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом.

  • Примечание. Пациенты с невропатией ≤ 2 степени являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.
  • Примечание. Если пациент перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Повышенная чувствительность к ниволумабу или любому из его вспомогательных веществ.
• Повышенная чувствительность к NKTR-214 или любому из его вспомогательных веществ.
• Необходимость > 2 антигипертензивных препаратов для лечения артериальной гипертензии (включая диуретики).
• Женщины, которые беременны или кормят грудью