NKTR-214 联合 Nivolumab 治疗转移性和/或局部晚期肉瘤患者的研究

纳入标准：

• 知情同意时年满 12 岁的男性或女性
• 有能力、愿意并能够提供书面知情同意/同意。 对于 < 18 岁的患者，其父母或法定监护人必须签署书面知情同意书。 在适当的时候，将根据机构指南获得同意。
• 愿意遵守临床试验说明和要求。
• ≥ 18 岁的患者必须愿意遵守强制性活检。
• 患者必须有登记机构组织学证实的转移性和/或局部晚期肉瘤。
• 对于组织学特定队列，患者必须确诊为转移性和/或局部晚期骨肉瘤、软骨肉瘤、未分化多形性肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤、高级别粘液纤维肉瘤 (UPS/MFH/MFS)、血管肉瘤、肺泡软部肉瘤 (ASPS)、去分化/多形性脂肪肉瘤、小蓝色圆形滑膜细胞或平滑肌肉瘤 (LMS) 由登记机构提供。

注意：确诊肉瘤且组织学未被上述队列定义的患者将被纳入“其他”队列。

• 适当的性能状态：

  • ≥16 岁的参与者 ECOG 0 或 1/KPS 100-70%
  • 参与者 <12-15 岁 Lanksky 100-70%
• 如果标准治疗是合适的，患者必须至少接受过一次针对其肉瘤的全身治疗（例如化疗、免疫治疗、靶向治疗或生物治疗）。 如果他们拒绝标准的全身治疗，则可以招募未经治疗的患者。 如果在超过 6 个月之前完成了先前的辅助治疗，则不会计算在内。
• 根据 RECIST v1.1 存在可测量的疾病。目标病灶不得从先前照射过的区域中选择，除非在入组前该病灶有放射学和/或病理学记录的肿瘤进展。
• 超声心动图显示左心室射血分数 >45%。 患者可能会进行多门采集 (MUGA) 扫描，而不是经胸超声心动图 (TTE)。
• 足够的器官功能

• 育龄妇女 (WOCBP) † 在筛选时且在研究治疗第 1 天前 ≤ 72 小时内的尿液或血清妊娠试验必须呈阴性。 如果尿妊娠试验呈阳性或不能确定为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

  † 有生育能力的女性是指性成熟的女性，她： 没有接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术；至少连续 24 个月没有自然绝经（即在之前连续 24 个月的任何时间有月经）。

• 有 WOCBP 伴侣的男性患者和有生育能力的女性患者必须愿意在研究过程中使用第 11.9 节中概述的适当避孕方法，直至最后一次研究后 7 个月（男性参与者）或 5 个月（女性参与者）研究药物的剂量。

注意：如果这是患者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。

• 血液学

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1,500 /mcL
  • 血小板≥100,000 / mcL
  • 血红蛋白≥9 g/dL 或≥5.6 mmol/L

• 肾脏

  • 血清肌酐或测量或计算的肌酐清除率≤1.5 X 正常上限 (ULN) 或肌酐水平 > 1.5 X 机构 ULN 的患者≥60 mL/min（GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl） 肝脏
  • 血清总胆红素 ≤ 1.5 X ULN 或直接胆红素 ≤ ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 ULN 的患者
  • 对于有肝转移的患者，AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 2.5 X ULN 或 ≤ 5 X ULN
  • 白蛋白 ≥ 2.5 mg/dL 凝血
  • 国际标准化比率 [34] 或凝血酶原时间 [35]≤1.5 X ULN，除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
  • 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 X ULN，除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝血剂预期使用的治疗范围内。应根据机构标准计算肌酐清除率。

排除标准：

• 筛查前 6 个月内有不稳定或恶化的心脏病史，包括但不限于以下情况：

  • 不稳定型心绞痛或心肌梗塞。
  • 充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] III 级或 IV 级）。
  • 不受控制的有临床意义的心律失常。
• 有临床意义的间质性肺病的证据，或有活动性非感染性肺炎的已知病史或任何证据。 .

• 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的患者可以参加，前提是：

  • 目前无脑转移病灶大于2cm。 如果病灶自手术或放疗后一直稳定，则可以纳入先前转移病灶大于 2 厘米且已通过手术和/或放疗切除的患者。
  • 没有任何大小的新的或进行中的脑转移
  • 在第 1 周期第 1 天后的 4 周内没有进行立体定向放射或开颅手术
  • 它们是稳定的（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据
  • 无继发于脑转移的临床显着症状（此例外不包括无论临床稳定性如何都被排除的癌性脑膜炎。）

• 具有临床意义的免疫抑制的证据，例如：

  • 原发性免疫缺陷状态，如严重联合免疫缺陷病
  • 并发机会性感染
  • 接受全身免疫抑制治疗（> 2 周），包括在入组前 2 个月内口服类固醇剂量 > 10 mg/天的泼尼松或等效药物。 （允许用于成像研究的术前用药的类固醇。）
• 症状性自身免疫性疾病（例如，肺炎、肾小球肾炎、血管炎或其他）的病史或证据，或需要全身治疗的活动性自身免疫病病史（即，使用皮质类固醇、免疫抑制药物或用于治疗自身免疫性疾病的生物制剂）在入学前的过去 2 年中。 替代疗法（例如甲状腺素治疗甲状腺功能减退症、胰岛素治疗糖尿病或生理性皮质类固醇替代疗法治疗肾上腺或垂体功能不全）不被视为自身免疫性疾病的全身治疗形式。
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）疾病的已知病史
• 已知活动性乙型肝炎（HBsAg 反应性）或丙型肝炎（检测到 HCV RNA（定性））阳性的患者
• 筛选时男性 QTcF 延长 > 450 ms，女性 > 470 ms。
• 在计划的研究治疗开始日期后 30 天内接受过活疫苗接种的患者。 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
• 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）
• 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并接受研究治疗或在首次治疗后 4 周内使用研究设备。
• 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）
• 目前正在参与和接受研究治疗或使用研究设备，或已参与研究药物的研究并在首次治疗后 4 周内接受研究治疗或使用研究设备。
• 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过抗癌单克隆抗体 (mAb) 或未从 4 周前服用药物引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或基线）。

• 在研究第 1 天之前的 3 周内曾接受过化疗、靶向小分子治疗或放射治疗，或者由于先前施用的药剂而导致的不良事件尚未恢复（即≤ 1 级或基线）。

  • 注意：患有 ≤ 2 级神经病变的患者是该标准的例外，可能有资格参加研究。
  • 注意：如果患者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
• 对 nivolumab 或其任何赋形剂过敏。
• 对 NKTR-214 或其任何赋形剂过敏。
• 需要 > 2 种抗高血压药物来控制高血压（包括利尿剂）。
• 怀孕或哺乳的妇女