Un estudio de NKTR-214 en combinación con nivolumab en pacientes con sarcoma metastásico y/o localmente avanzado

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer edad ≥ 12 años en el momento del consentimiento informado
• Ser capaz, dispuesto y capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito. Para pacientes < 18 años, sus padres o tutores legales deben firmar un consentimiento informado por escrito. El asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con los lineamientos institucionales.
• Estar dispuesto a cumplir con las instrucciones y los requisitos del ensayo clínico.
• Los pacientes ≥ 18 años deben estar dispuestos a cumplir con las biopsias obligatorias.
• Los pacientes deben tener un sarcoma metastásico y/o localmente avanzado confirmado histológicamente por la institución de inscripción.
• Para cohortes histológicas específicas, los pacientes deben tener osteosarcoma metastásico y/o localmente avanzado confirmado, condrosarcoma, sarcoma pleomórfico indiferenciado/histiocitoma fibroso maligno mixofibrosarcoma de alto grado (UPS/MFH/MFS), sarcoma vascular, sarcoma alveolar de partes blandas (ASPS), desdiferenciado/ liposarcoma pleomórfico, sinovial de células redondas azules pequeñas o leiomiosarcoma (LMS) por parte de la institución de inscripción.

Nota: Los pacientes con sarcoma confirmado con histologías no definidas por las cohortes anteriores se inscribirán en la cohorte "Otro".

• Estado funcional adecuado:

  • Participantes ≥16 años ECOG 0 o 1/KPS 100-70%
  • Participantes <12-15 años Lanksky 100-70%
• Los pacientes deben tener al menos una línea previa de terapia sistémica (por ejemplo, quimioterapia, inmunoterapia, terapia dirigida o biológica) para su sarcoma si el tratamiento estándar es apropiado. Los pacientes sin tratamiento previo pueden inscribirse si han rechazado el tratamiento sistémico estándar. La terapia adyuvante previa no contará si se completó hace más de 6 meses.
• Presencia de enfermedad medible según RECIST v1.1. Las lesiones diana no deben elegirse de un campo previamente irradiado a menos que haya habido progresión tumoral documentada radiográficamente y/o patológicamente en esa lesión antes de la inscripción.
• En el ecocardiograma, fracción de eyección del ventrículo izquierdo documentada > 45%. En cambio, los pacientes pueden tener una exploración de adquisición multigated (MUGA) en lugar de un ecocardiograma transtorácico (TTE).
• Función adecuada del órgano

• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) † deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa en la selección y ≤ 72 horas antes del día 1 del tratamiento del estudio. Si la prueba de embarazo en orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

  † Una mujer en edad fértil es una mujer sexualmente madura que: no se ha sometido a una histerectomía ni a una ovariectomía bilateral; o no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores).

• Los pacientes masculinos con parejas WOCBP y las pacientes en edad fértil deben estar dispuestos a usar un método anticonceptivo adecuado como se describe en la Sección 11.9, durante el curso del estudio hasta 7 meses (participantes masculinos) o 5 meses (participantes femeninos) después del último dosis de la medicación del estudio.

Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el paciente.

• Hematológico

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500 /mcL
  • Plaquetas ≥100.000 / mcL
  • Hemoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L

• Renal

  • Creatinina sérica O Depuración de creatinina medida o calculada ≤1,5 ​​X límite superior normal (ULN) O ≥60 ml/min para pacientes con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) Hepático
  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 X ULN O bilirrubina directa ≤ ULN para pacientes con niveles de bilirrubina total > 1,5 ULN
  • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN para pacientes con metástasis hepáticas
  • Albúmina ≥ 2,5 mg/dL Coagulación
  • Relación normalizada internacional [34] o tiempo de protrombina [35] ≤1,5 ​​X LSN, a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
  • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el PT o el PTT se encuentren dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes. aEl aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de enfermedad cardíaca inestable o en deterioro dentro de los 6 meses previos a la selección, incluidos, entre otros, los siguientes:

  • Angina inestable o infarto de miocardio.
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]).
  • Arritmias clínicamente significativas no controladas.
• Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente significativa o tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis no infecciosa activa. .

• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que:

  • Sin lesión de metástasis cerebral actual mayor de 2 cm. Los pacientes con lesiones de metástasis previas de más de 2 cm que se hayan extirpado mediante cirugía y/o radioterapia pueden inscribirse si la lesión se ha mantenido estable desde la cirugía o la radioterapia.
  • Sin metástasis cerebrales nuevas o progresivas de cualquier tamaño
  • Sin radiación estereotáctica o craneotomía dentro de las 4 semanas del Ciclo 1 Día 1
  • Son estables (sin evidencia de progresión mediante imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba)
  • Sin síntomas clínicamente significativos secundarios a metástasis cerebrales (esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, que se excluye independientemente de la estabilidad clínica).

• Evidencia de inmunosupresión clínicamente significativa como la siguiente:

  • Estado de inmunodeficiencia primaria como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave
  • Infección oportunista concurrente
  • Recibir terapia inmunosupresora sistémica (> 2 semanas) que incluye dosis de esteroides orales > 10 mg/día de prednisona o equivalente dentro de los 2 meses anteriores a la inscripción. (Se permiten esteroides para premedicación para estudios de imágenes).
• Antecedentes o evidencia de enfermedad autoinmune sintomática (p. ej., neumonitis, glomerulonefritis, vasculitis u otra), o antecedentes de enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico (es decir, uso de corticosteroides, medicamentos inmunosupresores o agentes biológicos utilizados para el tratamiento de enfermedades autoinmunes) en los últimos 2 años antes de la inscripción. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina para el hipotiroidismo, insulina para la diabetes o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico para la enfermedad autoinmune.
• Antecedentes conocidos de la enfermedad del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)
• Pacientes que se sabe que son positivos para hepatitis B activa (HBsAg reactivo) o hepatitis C (se detecta ARN del VHC (cualitativo))
• QTcF prolongado > 450 ms para hombres y > 470 ms para mujeres en la selección.
• Pacientes que hayan recibido una vacuna viva dentro de los 30 días posteriores a la fecha de inicio de la terapia de estudio planificada. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
• Está participando actualmente y recibiendo terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
• Actualmente participa y recibe terapia de estudio o usa un dispositivo de investigación o ha participado en un estudio de un agente de investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.

• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 3 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a un agente administrado previamente.

  • Nota: Los pacientes con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.
  • Nota: Si el paciente recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar las terapias.
• Hipersensibilidad a nivolumab o a alguno de sus excipientes.
• Hipersensibilidad a NKTR-214 o a alguno de sus excipientes.
• Necesidad de > 2 medicamentos antihipertensivos para el manejo de la hipertensión (incluidos los diuréticos).
• Mujeres que están embarazadas o amamantando