Um estudo de NKTR-214 em combinação com nivolumab em pacientes com sarcoma metastático e/ou localmente avançado

Critério de inclusão:

• Idade masculina ou feminina ≥ 12 anos no momento do consentimento informado
• Ser capaz, disposto e capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito. Para pacientes < 18 anos de idade, seus pais ou responsáveis ​​legais devem assinar um consentimento informado por escrito. O consentimento, quando for o caso, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais.
• Esteja disposto a cumprir as instruções e requisitos do ensaio clínico.
• Pacientes ≥ 18 anos devem estar dispostos a cumprir as biópsias obrigatórias.
• Os pacientes devem ter um sarcoma metastático e/ou localmente avançado confirmado histologicamente pela instituição de inscrição.
• Para coortes histológicas específicas, os pacientes devem ter osteossarcoma metastático e/ou localmente avançado confirmado, condrossarcoma, sarcoma pleomórfico indiferenciado/histiocitoma fibroso maligno mixofibrossarcoma de alto grau (UPS/MFH/MFS), sarcoma vascular, sarcoma alveolar de partes moles (ASPS), indiferenciado/ lipossarcoma pleomórfico, Small Blue Round CellSynovial ou leiomiossarcoma (LMS) pela instituição de inscrição.

Nota: Os pacientes com sarcoma confirmado com histologias não definidas pelas coortes acima serão incluídos na coorte "Outros".

• Estado de desempenho adequado:

  • Participantes ≥16 anos ECOG 0 ou 1/KPS 100-70%
  • Participantes <12-15 anos Lanksky 100-70%
• Os pacientes devem ter pelo menos uma linha anterior de terapia sistêmica (por exemplo, quimioterapia, imunoterapia, terapia direcionada ou biológica) para seu sarcoma se o tratamento padrão for apropriado. Pacientes virgens de tratamento podem ser inscritos se tiverem recusado o tratamento sistêmico padrão. A terapia adjuvante anterior não contará desde que tenha sido concluída há mais de 6 meses.
• Presença de doença mensurável de acordo com RECIST v1.1. As lesões-alvo não devem ser escolhidas de um campo previamente irradiado, a menos que tenha havido progressão tumoral radiograficamente e/ou patologicamente documentada nessa lesão antes da inscrição.
• No ecocardiograma, documentou fração de ejeção do ventrículo esquerdo >45%. Em vez disso, os pacientes podem fazer uma varredura de aquisição multigatada (MUGA) em vez de ecocardiograma transtorácico (ETT).
• Função adequada do órgão

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) † devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo na triagem e ≤ 72 horas antes do dia 1 do tratamento do estudo. Se o teste de gravidez na urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez no soro.

  † Uma mulher com potencial para engravidar é uma mulher sexualmente madura que: não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores).

• Pacientes do sexo masculino com parceiros WOCBP e pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método contraceptivo adequado, conforme descrito na Seção 11.9, durante o estudo até 7 meses (participantes do sexo masculino) ou 5 meses (participantes do sexo feminino) após o último dose da medicação do estudo.

Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida da paciente.

• hematológico

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500 /mcL
  • Plaquetas ≥100.000 / mcL
  • Hemoglobina ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L

• Renal

  • Creatinina sérica OU Depuração de creatinina medida ou calculada ≤1,5 ​​X limite superior do normal (LSN) OU ≥60 mL/min para paciente com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional (GFR também pode ser usado no lugar de creatinina ou CrCl) Hepático
  • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para pacientes com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 X LSN para pacientes com metástases hepáticas
  • Albumina ≥ 2,5 mg/dL Coagulação
  • Razão Normalizada Internacional [34] ou Tempo de Protrombina [35] ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
  • Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes aA depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.

Critério de exclusão:

• Histórico de doença cardíaca instável ou em deterioração nos 6 meses anteriores à triagem, incluindo, entre outros:

  • Angina instável ou infarto do miocárdio.
  • Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV).
  • Arritmias clinicamente significativas não controladas.
• Evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente significativa ou história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa. .

• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que:

  • Nenhuma lesão de metástase cerebral atual maior que 2 cm. Pacientes com lesões metástases anteriores maiores que 2 cm que foram removidas por cirurgia e/ou radioterapia podem ser inscritos se a lesão estiver estável desde a cirurgia ou radioterapia.
  • Nenhuma metástase cerebral nova ou progressiva de qualquer tamanho
  • Nenhuma radiação estereotáxica ou craniotomia dentro de 4 semanas do Ciclo 1 Dia 1
  • Eles são estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental
  • Ausência de sintomas clinicamente significativos secundários a metástases cerebrais (esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica).

• Evidência de imunossupressão clinicamente significativa, como as seguintes:

  • Estado de imunodeficiência primária, como Doença de Imunodeficiência Combinada Grave
  • Infecção oportunista concomitante
  • Receber terapia imunossupressora sistêmica (> 2 semanas), incluindo doses orais de esteroides > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente dentro de 2 meses antes da inscrição. (Esteróides para pré-medicação para estudos de imagem são permitidos).
• História ou evidência de doença autoimune sintomática (p. nos últimos 2 anos antes da inscrição. A terapia de reposição (p.
• História conhecida de doença pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2)
• Pacientes sabidamente positivos para Hepatite B ativa (HBsAg reativo) ou Hepatite C (ARN do VHC (qualitativo) é detectado)
• QTcF prolongado > 450 ms para homens e > 470 ms para mulheres na Triagem.
• Pacientes que receberam uma vacina viva dentro de 30 dias a partir da data de início da terapia de estudo planejada. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis)
• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis)
• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou usando um dispositivo experimental ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.
• Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer anterior (mAb) dentro de 4 semanas antes do estudo Dia 1 ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.

• Teve quimioterapia anterior, terapia com moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 3 semanas antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente.

  • Nota: Pacientes com neuropatia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.
  • Observação: Se o paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar as terapias.
• Hipersensibilidade ao nivolumab ou a qualquer um dos seus excipientes.
• Hipersensibilidade ao NKTR-214 ou a qualquer um de seus excipientes.
• Necessidade de > 2 medicamentos anti-hipertensivos para controle da hipertensão (incluindo diuréticos).
• Mulheres que estão grávidas ou amamentando