Uno studio su NKTR-214 in combinazione con nivolumab in pazienti con sarcoma metastatico e/o localmente avanzato

Criterio di inclusione:

• Età maschile o femminile ≥ 12 anni al momento del consenso informato
• Essere capace, disposto e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto. Per i pazienti < 18 anni di età, i genitori o tutori legali devono firmare un consenso informato scritto. Il consenso, ove opportuno, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali.
• Essere disposti a rispettare le istruzioni e i requisiti della sperimentazione clinica.
• I pazienti ≥ 18 anni devono essere disposti a rispettare le biopsie obbligatorie.
• I pazienti devono avere un sarcoma metastatico e/o localmente avanzato confermato istologicamente dall'istituzione arruolante.
• Per le coorti istologiche specifiche, i pazienti devono avere confermato osteosarcoma metastatico e/o localmente avanzato, condrosarcoma, sarcoma pleomorfo indifferenziato/istiocitoma fibroso maligno mixofibrosarcoma di alto grado (UPS/MFH/MFS), sarcoma vascolare, sarcoma delle parti molli alveolari (ASPS), sarcoma dedifferenziato/ liposarcoma pleomorfo, Small Blue Round CellSynovial o leiomiosarcoma (LMS) dall'istituto di iscrizione.

Nota: i pazienti con sarcoma confermato con istologie non definite dalle suddette coorti verranno arruolati nella coorte "Altro".

• Stato di prestazione adeguato:

  • Partecipanti ≥16 anni ECOG 0 o 1/KPS 100-70%
  • Partecipanti <12-15 anni Lanksky 100-70%
• I pazienti devono avere almeno una precedente linea di terapia sistemica (ad es. chemioterapia, immunoterapia, terapia mirata o biologica) per il loro sarcoma se il trattamento standard è appropriato. I pazienti naïve al trattamento possono essere arruolati se hanno rifiutato il trattamento sistemico standard. La precedente terapia adiuvante non verrà conteggiata a condizione che sia stata completata più di 6 mesi prima.
• Presenza di malattia misurabile secondo RECIST v1.1. Le lesioni bersaglio non devono essere scelte da un campo precedentemente irradiato a meno che non vi sia stata una progressione tumorale documentata radiograficamente e/o patologicamente in quella lesione prima dell'arruolamento.
• All'ecocardiogramma, frazione di eiezione ventricolare sinistra documentata >45%. I pazienti possono invece avere una scansione di acquisizione multigated (MUGA) invece dell'ecocardiogramma transtoracico (TTE).
• Adeguata funzionalità degli organi

• Le donne in età fertile (WOCBP) † devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening e ≤ 72 ore prima del giorno 1 del trattamento in studio. Se il test di gravidanza sulle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

  † Una donna in età fertile è una donna sessualmente matura che: non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi).

• I pazienti di sesso maschile con partner WOCBP e le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come indicato nella Sezione 11.9, per il corso dello studio fino a 7 mesi (partecipanti di sesso maschile) o 5 mesi (partecipanti di sesso femminile) dopo l'ultimo dose del farmaco in studio.

Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il paziente.

• Ematologico

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500 /mcL
  • Piastrine ≥100.000/mcL
  • Emoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L

• Renale

  • Creatinina sierica OPPURE Misurata o calcolataa clearance della creatinina ≤1,5 ​​X limite superiore della norma (ULN) OPPURE ≥60 mL/min per pazienti con livelli di creatinina > 1,5 X ULN istituzionale (GFR può essere utilizzato anche al posto di creatinina o CrCl) Epatico
  • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 X ULN O Bilirubina diretta ≤ ULN per pazienti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN per pazienti con metastasi epatiche
  • Albumina ≥ 2,5 mg/dL Coagulazione
  • Rapporto internazionale normalizzato [34] o tempo di protrombina [35]≤1,5 X ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o il PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
  • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti aLa clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.

Criteri di esclusione:

• Anamnesi di malattia cardiaca instabile o in peggioramento nei 6 mesi precedenti lo screening, inclusi ma non limitati a quanto segue:

  • Angina instabile o infarto del miocardio.
  • Insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association [NYHA] Classe III o IV).
  • Aritmie clinicamente significative non controllate.
• Evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente significativa o storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva. .

• Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che:

  • Nessuna lesione metastatica cerebrale attuale maggiore di 2 cm. I pazienti con precedenti metastasi superiori a 2 cm che sono state rimosse chirurgicamente e/o radioterapia possono essere arruolati se la lesione è rimasta stabile dopo l'intervento chirurgico o la radioterapia.
  • Nessuna metastasi cerebrale nuova o in progressione di qualsiasi dimensione
  • Nessuna radiazione stereotassica o craniotomia entro 4 settimane dal Giorno 1 del Ciclo 1
  • Sono stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova
  • Nessun sintomo clinicamente significativo secondario a metastasi cerebrali (questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica).

• Evidenza di immunosoppressione clinicamente significativa come la seguente:

  • Stato di immunodeficienza primaria come malattia da immunodeficienza combinata grave
  • Infezione opportunistica concomitante
  • Ricezione di terapia immunosoppressiva sistemica (> 2 settimane) comprese dosi orali di steroidi> 10 mg / die di prednisone o equivalente entro 2 mesi prima dell'arruolamento. (Sono consentiti steroidi per la premedicazione per studi di imaging.)
• Anamnesi o evidenza di malattia autoimmune sintomatica (ad es. polmonite, glomerulonefrite, vasculite o altro) o anamnesi di malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico (ad es. uso di corticosteroidi, farmaci immunosoppressori o agenti biologici utilizzati per il trattamento di malattie autoimmuni) negli ultimi 2 anni prima dell'iscrizione. La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina per l'ipotiroidismo, insulina per il diabete o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico per la malattia autoimmune.
• Storia nota di malattia da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
• Pazienti noti per essere positivi all'epatite B attiva (HBsAg reattivo) o all'epatite C (HCV RNA (qualitativo) rilevato)
• QTcF prolungato > 450 ms per gli uomini e > 470 ms per le donne allo Screening.
• Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dalla data di inizio della terapia in studio pianificata. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o utilizzando un dispositivo sperimentale o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
• - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.

• - Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 3 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza.

  • Nota: i pazienti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.
  • Nota: se il paziente ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare le terapie.
• Ipersensibilità a nivolumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Ipersensibilità a NKTR-214 o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Necessità di > 2 farmaci antipertensivi per la gestione dell'ipertensione (compresi i diuretici).
• Donne in gravidanza o che allattano