En undersøgelse af NKTR-214 i kombination med nivolumab hos patienter med metastatisk og/eller lokalt avanceret sarkom

Inklusionskriterier:

• Mand eller kvinde alder ≥ 12 år på tidspunktet for informeret samtykke
• Være dygtig, villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke. For patienter under 18 år skal deres forældre eller værge underskrive et skriftligt informeret samtykke. Samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer.
• Vær villig til at overholde instruktioner og krav til kliniske forsøg.
• Patienter ≥ 18 år skal være villige til at overholde de obligatoriske biopsier.
• Patienter skal have et histologisk bekræftet metastatisk og/eller lokalt fremskreden sarkom af den indskrivende institution.
• For histologiske specifikke kohorter skal patienter have bekræftet metastatisk og/eller lokalt fremskreden osteosarkom, kondrosarkom, udifferentieret pleomorfisk sarkom/malignt fibrøst histiocytom højgradigt myxofibrosarkom (UPS/MFH/MFS), vaskulært sarkom (alvesoldesarkom, alvesoldesarkom) pleomorphic liposarcoma, Small Blue Round CellSynovial eller leiomyosarcoma (LMS) af den indskrivende institution.

Bemærk: Patienter med bekræftet sarkom med histologier, der ikke er defineret af ovenstående kohorter, vil blive tilmeldt "Andet" kohorten.

• Tilstrækkelig præstationsstatus:

  • Deltagere ≥16 år ECOG 0 eller 1/KPS 100-70 %
  • Deltagere <12-15 år Lanksky 100-70%
• Patienter skal have mindst én tidligere linje af systemisk terapi (f.eks. kemoterapi, immunterapi, målrettet eller biologisk terapi) for deres sarkom, hvis standardbehandling er passende. Behandlingsnaive patienter kan blive indskrevet, hvis de har afvist standard systemisk behandling. Forudgående adjuverende behandling tæller ikke, forudsat at den er afsluttet mere end 6 måneder tidligere.
• Tilstedeværelse af målbar sygdom pr. RECIST v1.1. Mållæsioner må ikke vælges fra et tidligere bestrålet felt, medmindre der har været radiografisk og/eller patologisk dokumenteret tumorprogression i den læsion før tilmelding.
• På ekkokardiogram dokumenterede venstre ventrikel ejektionsfraktion >45%. Patienter kan i stedet få en multigated acquisition (MUGA) scanning i stedet for transthorax ekkokardiogram (TTE).
• Tilstrækkelig organfunktion

• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) † skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest ved screening og ≤ 72 timer før dag 1 af undersøgelsesbehandlingen. Hvis uringraviditetstesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

  † En kvinde i den fødedygtige alder er en kønsmoden kvinde, der: ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder).

• Mandlige patienter med WOCBP-partnere og kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode som beskrevet i afsnit 11.9 i løbet af undersøgelsen gennem 7 måneder (mandlige deltagere) eller 5 måneder (kvindelige deltagere) efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for patienten.

• Hæmatologisk

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1.500 /mcL
  • Blodplader ≥100.000 / mcL
  • Hæmoglobin ≥9 g/dL eller ≥5,6 mmol/L

• Renal

  • Serumkreatinin ELLER Målt eller beregnet som kreatininclearance ≤1,5 ​​X øvre normalgrænse (ULN) ELLER ≥60 ml/min for patient med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) Lever
  • Total bilirubin i serum ≤ 1,5 X ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ ULN for patienter med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN ELLER ≤ 5 X ULN for patienter med levermetastaser
  • Albumin ≥ 2,5 mg/dL Koagulation
  • International Normalized Ratio [34] eller Prothrombin Time [35] ≤1,5 ​​X ULN, medmindre patienten modtager antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
  • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia. aKreatininclearance skal beregnes efter institutionel standard.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med ustabil eller forværret hjertesygdom inden for de foregående 6 måneder forud for screening, herunder men ikke begrænset til følgende:

  • Ustabil angina eller myokardieinfarkt.
  • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV).
  • Ukontrollerede klinisk signifikante arytmier.
• Beviser for klinisk signifikant interstitiel lungesygdom eller har kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis. .

• Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage forudsat:

  • Ingen aktuelle hjernemetastaselæsioner større end 2 cm. Patienter med tidligere metastaselæsioner større end 2 cm, som er blevet fjernet ved kirurgisk og/eller strålebehandling, kan tilmeldes, hvis læsionen har været stabil siden operation eller strålebehandling.
  • Ingen ny eller fremadskridende hjernemetastaser af nogen størrelse
  • Ingen stereotaktisk stråling eller kraniotomi inden for 4 uger efter cyklus 1 dag 1
  • De er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandlingen
  • Ingen klinisk signifikante symptomer sekundært til hjernemetastaser (Denne undtagelse omfatter ikke carcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.)

• Bevis for klinisk signifikant immunsuppression såsom følgende:

  • Primær immundefekt tilstand såsom svær kombineret immundefekt sygdom
  • Samtidig opportunistisk infektion
  • Modtager systemisk immunsuppressiv behandling (> 2 uger) inklusive orale steroiddoser > 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende inden for 2 måneder før optagelse. (Steroider til præmedicinering til billeddannelsesundersøgelser er tilladt.)
• Anamnese eller tegn på symptomatisk autoimmun sygdom (f.eks. pneumonitis, glomerulonefritis, vaskulitis eller andet) eller historie med aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling (dvs. brug af kortikosteroider, immunsuppressive lægemidler eller biologiske midler anvendt til behandling af autoimmune sygdomme) i de seneste 2 år før indskrivning. Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin mod hypothyroidisme, insulin mod diabetes eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi mod binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling af autoimmun sygdom.
• Kendt historie med human immundefekt virus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer) sygdom
• Patienter, der vides at være positive for aktiv hepatitis B (HBsAg reactive), eller hepatitis C (HCV RNA (kvalitativ) er påvist)
• Forlænget QTcF > 450 ms for mænd og > 470 ms for kvinder ved screening.
• Patienter, der har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter startdatoen for den planlagte undersøgelsesbehandling. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller bruger et forsøgsudstyr eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.
• Har tidligere haft et monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.

• Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 3 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel.

  • Bemærk: Patienter med ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.
  • Bemærk: Hvis patienten modtog en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra indgrebet, før behandlingen påbegyndes.
• Overfølsomhed over for nivolumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
• Overfølsomhed over for NKTR-214 eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
• Behov for > 2 antihypertensive lægemidler til behandling af hypertension (inklusive diuretika).
• Kvinder, der er gravide eller ammer