Az NKTR-214 vizsgálata nivolumabbal kombinálva áttétes és/vagy lokálisan előrehaladott szarkómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Férfi vagy nő életkora ≥ 12 év a tájékozott beleegyezés időpontjában
• Legyen képes, hajlandó és képes írásos, tájékozott beleegyezést/hozzájárulást adni. A 18 év alatti betegek esetében a szüleiknek vagy törvényes gyámjuknak írásos beleegyező nyilatkozatot kell aláírniuk. A hozzájárulást adott esetben az intézményi iránymutatások szerint kell megszerezni.
• Legyen hajlandó betartani a klinikai vizsgálati utasításokat és követelményeket.
• A 18 év feletti betegeknek hajlandónak kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a kötelező biopsziáknak.
• A beiratkozó intézménynek szövettanilag igazolt áttétes és/vagy lokálisan előrehaladott szarkómával kell rendelkeznie.
• A szövettani specifikus kohorszok esetében a betegeknek igazolt áttétes és/vagy lokálisan előrehaladott osteosarcoma, chondrosarcoma, differenciálatlan pleomorf szarkóma/rosszos hisztiocitóma magas fokozatú myxofibrosarcoma (UPS/MFH/MFS), vascularis sarcoma, desarcomffera softAS (alveolaris ASPS) kell. pleomorphic liposarcoma, Small Blue Round CellSynovial vagy leiomyosarcoma (LMS) esetén a beiratkozó intézmény.

Megjegyzés: A megerősített szarkómában szenvedő, a fenti kohorszok által nem meghatározott hisztológiájú betegek az „Egyéb” csoportba kerülnek.

• Megfelelő teljesítmény állapot:

  • Résztvevők ≥16 éves ECOG 0 vagy 1/KPS 100-70%
  • 12-15 év alatti résztvevők Lanksky 100-70%
• A betegeknek legalább egy korábbi szisztémás terápiát (például kemoterápiát, immunterápiát, célzott vagy biológiai terápiát) kell alkalmazniuk szarkómájukra, ha a szokásos kezelés megfelelő. Kezelésben még nem részesült betegek bevonhatók, ha elutasították a szokásos szisztémás kezelést. A korábbi adjuváns kezelés nem számít bele, ha azt több mint 6 hónappal korábban fejezték be.
• Mérhető betegség jelenléte RECIST v1.1 szerint. A célléziókat nem szabad korábban besugárzott mezőből kiválasztani, kivéve, ha az érintett lézióban a beiratkozást megelőzően volt röntgen- és/vagy patológiailag dokumentált tumor progresszió.
• Az echocardiogramon dokumentált bal kamrai ejekciós frakció >45%. A transzthoracalis echocardiogram (TTE) helyett MUGA-vizsgálatot végezhetnek a betegek.
• Megfelelő szervműködés

• Fogamzóképes nők (WOCBP) † negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor és ≤ 72 órával a vizsgálati kezelés 1. napja előtt. Ha a vizelet terhességi tesztje pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.

  † Fogamzóképes nő olyan ivarérett nő, aki: nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon; vagy legalább 24 egymást követő hónapig nem volt természetes posztmenopauzában (azaz az előző 24 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja).

• A WOCBP-partnerekkel rendelkező férfi betegeknek és a fogamzóképes korú nőbetegeknek hajlandónak kell lenniük megfelelő fogamzásgátlási módszer alkalmazására a 11.9. szakaszban leírtak szerint a vizsgálat során az utolsó utáni 7 hónapig (férfi résztvevők) vagy 5 hónapig (női résztvevők) a vizsgálati gyógyszer adagja.

Megjegyzés: Az absztinencia elfogadható, ha ez a páciens szokásos életmódja és preferált fogamzásgátlása.

• Hematológiai

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500 /mcL
  • Vérlemezkék ≥100 000 / mcL
  • Hemoglobin ≥9 g/dl vagy ≥5,6 mmol/L

• Vese

  • Szérum kreatinin VAGY Mért vagy számított kreatinin-clearance ≤1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY ≥60 ml/perc olyan betegeknél, akiknél a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi felső határértéknek (a GFR használható kreatinin vagy CrCl helyett is) Máj
  • A szérum összbilirubin ≤ 1,5-szerese az ULN-nek VAGY Közvetlen bilirubinszint ≤ ULN-érték azoknál a betegeknél, akiknek összbilirubinszintje > 1,5 ULN
  • AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN VAGY ≤ 5 X ULN májmetasztázisban szenvedő betegeknél
  • Albumin ≥ 2,5 mg/dl Alvadás
  • Nemzetközi normalizált arány [34] vagy protrombin idő [35] ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha a beteg antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett alkalmazásának terápiás tartományán belül van
  • Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha a beteg antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van.

Kizárási kritériumok:

• Instabil vagy súlyosbodó szívbetegség a kórtörténetben a szűrést megelőző 6 hónapban, beleértve, de nem kizárólagosan a következőket:

  • Instabil angina vagy miokardiális infarktus.
  • Pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] III. vagy IV. osztály).
  • Nem kontrollált, klinikailag jelentős aritmiák.
• Klinikailag jelentős intersticiális tüdőbetegség bizonyítéka, vagy ismert anamnézisében aktív, nem fertőző tüdőgyulladás, vagy annak bármilyen bizonyítéka. .

• Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek részt vehetnek, feltéve, hogy:

  • Jelenleg nincs 2 cm-nél nagyobb agyi metasztázis elváltozás. A 2 cm-nél nagyobb, műtéti és/vagy sugárkezeléssel eltávolított metasztázisos elváltozásokkal rendelkező betegek bevonhatók, ha a lézió a műtét vagy a sugárkezelés óta stabil.
  • Nincsenek új vagy előrehaladó agyi áttétek bármilyen méretű
  • Nincs sztereotaxiás besugárzás vagy koponyatómia az 1. ciklus 1. napjától számított 4 héten belül
  • Stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább négy hétig nem mutatják a progressziót
  • Nincsenek klinikailag jelentős tünetek az agyi áttétek miatt (ez a kivétel nem foglalja magában a karcinómás meningitist, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt.)

• Klinikailag jelentős immunszuppresszió bizonyítékai, például:

  • Elsődleges immunhiányos állapot, például súlyos kombinált immunhiányos betegség
  • Egyidejű opportunista fertőzés
  • Szisztémás immunszuppresszív terápia (> 2 hét), beleértve a napi 10 mg-nál nagyobb prednizon vagy azzal egyenértékű orális szteroid dózisokat a felvételt megelőző 2 hónapon belül. (Szteroidok a képalkotó vizsgálatok előgyógyszerezése céljából megengedettek.)
• Tüneti autoimmun betegség (pl. tüdőgyulladás, glomerulonephritis, vasculitis vagy egyéb) anamnézisében vagy bizonyítékaiban, vagy szisztémás kezelést igénylő aktív autoimmun betegségben (például kortikoszteroidok, immunszuppresszív gyógyszerek vagy autoimmun betegségek kezelésére használt biológiai szerek alkalmazása) a beiratkozást megelőző 2 évben. A helyettesítő terápia (pl. tiroxin a pajzsmirigy alulműködésére, inzulin cukorbetegségre vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy hipofízis-elégtelenség esetén) nem tekinthető az autoimmun betegségek szisztémás kezelésének.
• A humán immunhiány vírus (HIV) (HIV 1/2 antitestek) ismert kórtörténete
• Azok a betegek, akikről ismert, hogy pozitívak az aktív hepatitis B-re (HBsAg-reaktív) vagy Hepatitis C-re (HCV RNS-t (kvalitatív) észleltek)
• Megnyúlt QTcF > 450 ms férfiaknál és > 470 ms nőknél a szűréskor.
• Azok a betegek, akik a tervezett vizsgálati terápia kezdetétől számított 30 napon belül élő vakcinát kaptak. Megjegyzés: Az injekciós beadásra szánt szezonális influenza vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek.
• Ismert aktív tbc-je (Bacillus Tuberculosis)
• Jelenleg tanulmányi terápiában vesz részt és részesül, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálati eszközt használt a kezelés első adagját követő 4 héten belül.
• Ismert aktív tbc-je (Bacillus Tuberculosis)
• Jelenleg tanulmányi terápiában vesz részt és részesül, vagy vizsgálati eszközt használ, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálati eszközt használt a kezelés első adagját követő 4 héten belül.
• Korábban rákellenes monoklonális antitesttel (mAb) volt a vizsgálat 1. napját megelőző 4 héten belül, vagy aki nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a több mint 4 héttel korábban beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből.

• Korábban kemoterápiában, célzott kismolekulájú terápiában vagy sugárterápiában részesült a vizsgálat 1. napját megelőző 3 héten belül, vagy aki nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a korábban beadott szer miatti nemkívánatos eseményekből.

  • Megjegyzés: A ≤ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő betegek kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.
  • Megjegyzés: Ha a beteget nagy műtéten esett át, a terápia megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
• A nivolumabbal vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
• Az NKTR-214-gyel vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
• Több mint 2 vérnyomáscsökkentő gyógyszer szükséges a magas vérnyomás kezelésére (beleértve a diuretikumokat is).
• Terhes vagy szoptató nők