Badanie NKTR-214 w skojarzeniu z niwolumabem u pacjentów z mięsakiem z przerzutami i/lub miejscowo zaawansowanym mięsakiem

Kryteria przyjęcia:

• Wiek mężczyzny lub kobiety ≥ 12 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody
• Być zdolnym, chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody. W przypadku pacjentów w wieku < 18 lat ich rodzice lub opiekunowie prawni muszą podpisać pisemną świadomą zgodę. W stosownych przypadkach zgoda zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji.
• Gotowość do przestrzegania instrukcji i wymagań dotyczących badań klinicznych.
• Pacjenci w wieku ≥ 18 lat muszą być gotowi do wykonania obowiązkowych biopsji.
• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego mięsaka z przerzutami i/lub miejscowo zaawansowanego mięsaka przez instytucję rekrutującą.
• W przypadku określonych kohort histologicznych pacjenci muszą mieć potwierdzonego kostniakomięsaka z przerzutami i/lub zaawansowanego miejscowo, chrzęstniakomięsaka, niezróżnicowanego mięsaka pleomorficznego/złośliwego włókniakomięsaka włóknistego wysokiego stopnia (UPS/MFH/MFS), mięsaka naczyniowego, mięsaka części miękkich pęcherzyków płucnych (ASPS), odróżnicowanego/ liposarcoma pleomorphic, Small Blue Round CellSynovial lub leiomyosarcoma (LMS) przez rejestrującą instytucję.

Uwaga: Pacjenci z potwierdzonym mięsakiem z histologią niezdefiniowaną przez powyższe kohorty zostaną włączeni do kohorty „Inne”.

• Odpowiedni stan wydajności:

  • Uczestnicy ≥16 lat ECOG 0 lub 1/KPS 100-70%
  • Uczestnicy <12-15 lat Lanksky 100-70%
• Pacjenci muszą mieć wcześniej co najmniej jedną linię leczenia ogólnoustrojowego (np. chemioterapii, immunoterapii, terapii celowanej lub biologicznej) mięsaka, jeśli standardowe leczenie jest właściwe. Pacjenci nieleczeni wcześniej mogą zostać włączeni do badania, jeśli odmówili standardowego leczenia ogólnoustrojowego. Wcześniejsza terapia adiuwantowa nie będzie się liczyć, jeśli została zakończona ponad 6 miesięcy wcześniej.
• Obecność mierzalnej choroby zgodnie z RECIST v1.1. Zmiany docelowe nie mogą być wybierane z wcześniej napromieniowanego pola, chyba że przed włączeniem do badania została udokumentowana radiograficznie i/lub patologicznie progresja nowotworu w tej zmianie.
• W echokardiogramie udokumentowana frakcja wyrzutowa lewej komory >45%. Zamiast echokardiogramu przezklatkowego (TTE) pacjenci mogą zamiast tego wykonać wielobramkową akwizycję (MUGA).
• Odpowiednia funkcja narządów

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) † muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy podczas badania przesiewowego i ≤ 72 godziny przed 1. dniem leczenia w ramach badania. Jeśli test ciążowy z moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, wymagany będzie test ciążowy z surowicy.

  † Kobieta w wieku rozrodczym to dojrzała seksualnie kobieta, która: nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników; lub nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy).

• Pacjenci płci męskiej mający partnerki WOCBP i pacjentki w wieku rozrodczym muszą być chętni do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji, jak opisano w punkcie 11.9, przez cały czas trwania badania przez 7 miesięcy (uczestnicy płci męskiej) lub 5 miesięcy (uczestniczki płci żeńskiej) po ostatnim dawka badanego leku.

Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły tryb życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.

• Hematologiczne

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/ml
  • Płytki krwi ≥100 000/ml
  • Hemoglobina ≥9 g/dl lub ≥5,6 mmol/l

• Nerkowy

  • Stężenie kreatyniny w surowicy LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) LUB ≥60 ml/min u pacjenta ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) Wątroba
  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 X GGN LUB Bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN
  • AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 X GGN LUB ≤ 5 X GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
  • Albumina ≥ 2,5 mg/dL Koagulacja
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany [34] lub czas protrombinowy [35] ≤1,5 ​​x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
  • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych aKlirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardami obowiązującymi w danej placówce.

Kryteria wyłączenia:

• Historia niestabilnej lub pogarszającej się choroby serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, w tym między innymi:

  • Niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego.
  • Zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według New York Heart Association [NYHA]).
  • Niekontrolowane, istotne klinicznie zaburzenia rytmu.
• Dowody klinicznie istotnej śródmiąższowej choroby płuc lub znana historia lub jakiekolwiek dowody na aktywne, niezakaźne zapalenie płuc. .

• Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że:

  • Żadna obecna zmiana przerzutowa do mózgu nie przekraczała 2 cm. Pacjenci z wcześniejszymi zmianami przerzutowymi większymi niż 2 cm, które zostały usunięte chirurgicznie i/lub radioterapią, mogą zostać włączeni do badania, jeśli zmiana jest stabilna od czasu operacji lub radioterapii.
  • Brak nowych lub postępujących przerzutów do mózgu jakiejkolwiek wielkości
  • Brak radioterapii stereotaktycznej lub kraniotomii w ciągu 4 tygodni od dnia 1. cyklu 1
  • Są stabilne (bez dowodów progresji w obrazowaniu przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego
  • Brak istotnych klinicznie objawów wtórnych do przerzutów do mózgu (wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej).

• Dowody klinicznie znaczącej immunosupresji, takie jak:

  • Pierwotny stan niedoboru odporności, taki jak ciężki złożony niedobór odporności
  • Jednoczesna infekcja oportunistyczna
  • Otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej (> 2 tygodnie), w tym doustnych dawek steroidów > 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki w ciągu 2 miesięcy przed włączeniem. (Sterydy do premedykacji w badaniach obrazowych są dozwolone).
• Historia lub objawy objawowej choroby autoimmunologicznej (np. zapalenie płuc, zapalenie kłębuszków nerkowych, zapalenie naczyń lub inne) lub historia aktywnej choroby autoimmunologicznej, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego (tj. stosowanie kortykosteroidów, leków immunosupresyjnych lub środków biologicznych stosowanych w leczeniu chorób autoimmunologicznych) w ciągu ostatnich 2 lat przed rejestracją. Terapia zastępcza (np. tyroksyna na niedoczynność tarczycy, insulina na cukrzycę lub fizjologiczna kortykosteroidowa terapia zastępcza na niedoczynność nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego chorób autoimmunologicznych.
• Znana historia choroby ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
• Pacjenci, u których stwierdzono aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (reaktywny HBsAg) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (wykryto HCV RNA (jakościowo))
• Wydłużony QTcF > 450 ms dla mężczyzn i > 470 ms dla kobiet podczas badań przesiewowych.
• Pacjenci, którzy otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od daty rozpoczęcia planowanej terapii w ramach badania. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub używa eksperymentalnego urządzenia lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub korzystał z badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.
• Miał wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.

• Miał wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 3 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. ≤ stopień 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem.

  • Uwaga: Pacjenci z neuropatią stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.
  • Uwaga: jeśli pacjent przeszedł poważny zabieg chirurgiczny, przed rozpoczęciem terapii musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją.
• Nadwrażliwość na niwolumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Nadwrażliwość na NKTR-214 lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Konieczność stosowania > 2 leków przeciwnadciśnieniowych do leczenia nadciśnienia tętniczego (w tym diuretyków).
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią