En studie för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av Maralixibat hos personer med progressiv familjär intrahepatisk kolestas (MARCH-PFIC) (MARCH-PFIC)

Inklusionskriterier:

1. Informerat samtycke och samtycke (i förekommande fall) per institutionell granskningsnämnd/etikkommitté (IRB/EC)
2. Manliga eller kvinnliga försökspersoner med en kroppsvikt ≥5 kg, som är ≥12 månader och
3. Kolestas som manifesteras av total sBA ≥3× ULN (gäller endast primär kohort)
4. En genomsnittlig AM ItchRO(Obs)-poäng ≥1,5 under 4 på varandra följande veckor av screeningsperioden, vilket leder till baslinjebesöket (besök 1)
5. Slutförande av minst 21 giltiga* morgon ItchRO(Obs)-inlägg under fyra på varandra följande veckor av screeningsperioden, vilket leder till baslinjebesöket (besök 1) (*giltigt = slutfört och inte besvarat som "Jag vet inte"; maximalt tillåtet ogiltiga rapporter = 7, högst 2 ogiltiga rapporter under de senaste 7 dagarna före randomisering)

6. Diagnos av PFIC baserat på följande:

   • Kronisk kolestas som manifesteras av ihållande (>6 månader) klåda utöver biokemiska abnormiteter och/eller patologiska tecken på progressiv leversjukdom och
   • Primär kohort: Försökspersoner med genetiska testresultat som överensstämmer med biallel sjukdomsorsakande variation i ABCB11 (PFIC2), baserat på standardgenotypning
   • Kompletterande kohort: i. Försökspersoner med genetiska testresultat som överensstämmer med biallelisk sjukdom-orsakande variation i ATP8B1 (PFIC1), ABCB4 (PFIC3) eller TJP2 (PFIC4), baserat på standardofcare genotypning. ii. Försökspersoner med PFIC-fenotyp utan en känd mutation eller med en annan känd mutation som inte beskrivs ovan eller med intermittent kolestas som manifesteras av fluktuerande sBA-nivåer. iii. Försökspersoner med PFIC efter intern eller extern gallavledningsoperation eller för vilka intern eller extern gallavledningsoperation var omvänd.
7. Hanar och kvinnor i icke-fertil ålder. Hanar och icke-gravida, icke ammande kvinnor i fertil ålder som är sexuellt aktiva måste gå med på att använda acceptabla preventivmedel under studien och 30 dagar efter den sista dosen av studiemedicinen. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest
8. Tillgång till e-post eller telefon för schemalagda fjärrbesök
9. Förmåga att läsa och förstå frågeformulären (både vårdgivare och försökspersoner över samtyckesåldern)
10. Tillgång till konsekvent(a) vårdgivare under studien
11. Ämnes- och vårdgivares vilja att följa alla studiebesök och krav.

Exklusions kriterier:

1. Förutspådd fullständig frånvaro av gallsaltutsöndringspumpfunktion (BSEP) baserat på typen av ABCB11-mutation (PFIC2), som bestäms av en standardofcare genotypning (gäller endast primär kohort). Försökspersoner kan delta i studien i den kompletterande kohorten (under inklusionskriterierna 6.ii eller 6.iii).
2. Återkommande intrahepatisk kolestas, indikerad av en historia av sBA-nivåer
3. Aktuell eller senaste historik (
4. Historik med kirurgisk störning av den enterohepatiska cirkulationen (gäller endast primär kohort)
5. Kronisk diarré som kräver intravenös vätska eller näringsingrepp för diarrén och/eller dess följdsjukdomar vid screening eller under de 6 månaderna före screening
6. Tidigare eller behov av nära förestående levertransplantation
7. Dekompenserad cirros (internationellt normaliserat förhållande [INR] >1,5, albumin
8. ALAT eller totalt serumbilirubin (TSB) >15× ULN vid screening
9. Förekomst av annan leversjukdom
10. Förekomst av någon annan sjukdom eller tillstånd som är känt för att störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel, inklusive gallsaltmetabolism i tarmen (t.ex. inflammatorisk tarmsjukdom), enligt utredarens bedömning
11. Eventuellt malign levermassa på bildtagning, inklusive screening ultraljud
12. Känd diagnos av infektion med humant immunbristvirus (HIV).
13. Alla tidigare cancerdiagnoser (förutom in situ-karcinom) inom 5 år efter screeningbesöket (besök 0)
14. Någon känd historia av alkohol- eller drogmissbruk
15. Administrering av gallsyror eller lipidbindande hartser eller fenylbutyrat under screeningsperioden
16. Kriteriet har tagits bort från och med ändringsförslag 3
17. Administrering av alla prövningsläkemedel, biologiska eller medicinska produkter under screeningsperioden
18. Tidigare användning av en ileal gallsyratransportörhämmare (IBATi)
19. Historik av bristande efterlevnad av medicinska regimer, opålitlighet, medicinskt tillstånd, mental instabilitet eller kognitiv funktionsnedsättning som, enligt utredarens eller sponsorns medicinska monitor, skulle kunna äventyra giltigheten av informerat samtycke, äventyra patientens säkerhet eller leda till bristande efterlevnad av studieprotokollet eller oförmåga att genomföra studieprocedurerna
20. Känd överkänslighet mot maralixibat eller något av dess hjälpämnen.