Une étude pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du maralixibat chez les sujets atteints de cholestase intrahépatique familiale progressive (MARCH-PFIC) (MARCH-PFIC)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé et assentiment (le cas échéant) par le comité d'examen institutionnel/comité d'éthique (IRB/CE)
2. Sujets masculins ou féminins avec un poids corporel ≥ 5 kg, âgés de ≥ 12 mois et
3. Cholestase se manifestant par un sBA total ≥ 3 × LSN (s'applique uniquement à la cohorte primaire)
4. Un score AM ItchRO(Obs) moyen ≥1,5 pendant 4 semaines consécutives de la période de dépistage, menant à la visite de référence (Visite 1)
5. Achèvement d'au moins 21 entrées valides* Morning ItchRO(Obs) au cours de 4 semaines consécutives de la période de dépistage, menant à la visite de référence (Visite 1) (*valide = terminé et non répondu par "Je ne sais pas" ; maximum autorisé rapports invalides = 7, pas plus de 2 rapports invalides au cours des 7 derniers jours avant la randomisation)

6. Diagnostic de PFIC basé sur les éléments suivants :

   • Cholestase chronique se manifestant par un prurit persistant (> 6 mois) en plus d'anomalies biochimiques et/ou de preuves pathologiques d'une maladie hépatique évolutive et
   • Cohorte primaire : sujets dont les résultats des tests génétiques correspondent à une variation biallélique causant la maladie dans ABCB11 (PFIC2), sur la base du génotypage standard des soins
   • Cohorte supplémentaire : i. Sujets dont les résultats des tests génétiques correspondent à une variation biallélique causant la maladie dans ATP8B1 (PFIC1), ABCB4 (PFIC3) ou TJP2 (PFIC4), sur la base du génotypage standard de soins. ii. Sujets avec un phénotype PFIC sans mutation connue ou avec une autre mutation connue non décrite ci-dessus ou avec une cholestase intermittente se manifestant par des taux fluctuants de sBA. iii. Sujets atteints de PFIC après une chirurgie de dérivation biliaire interne ou externe ou pour lesquels une chirurgie de dérivation biliaire interne ou externe a été inversée.
7. Hommes et femmes en âge de procréer. Les hommes et les femmes non enceintes et non allaitantes en âge de procréer qui sont sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception acceptables pendant l'étude et 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif
8. Accès au courrier électronique ou au téléphone pour les visites à distance programmées
9. Capacité à lire et à comprendre les questionnaires (à la fois les soignants et les sujets ayant dépassé l'âge du consentement)
10. Accès à des soignants réguliers pendant l'étude
11. Volonté du sujet et du soignant de se conformer à toutes les visites et exigences de l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Absence complète prédite de la fonction de la pompe à excrétion des sels biliaires (BSEP) basée sur le type de mutation ABCB11 (PFIC2), telle que déterminée par un génotypage standard de soins (s'applique uniquement à la cohorte primaire). Les sujets peuvent entrer dans l'étude dans la cohorte supplémentaire (selon les critères d'inclusion 6.ii ou 6.iii).
2. Cholestase intrahépatique récurrente, indiquée par des antécédents de taux de sBA
3. Antécédents actuels ou récents (
4. Antécédents de perturbation chirurgicale de la circulation entérohépatique (s'applique uniquement à la cohorte primaire)
5. Diarrhée chronique nécessitant une intervention liquidienne intraveineuse ou nutritionnelle pour la diarrhée et/ou ses séquelles au moment du dépistage ou au cours des 6 mois précédant le dépistage
6. Transplantation hépatique antérieure ou imminente
7. Cirrhose décompensée (rapport international normalisé [INR] > 1,5, albumine
8. ALT ou bilirubine sérique totale (TSB)> 15 × LSN lors du dépistage
9. Présence d'autres maladies du foie
10. Présence de toute autre maladie ou affection connue pour interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de médicaments, y compris le métabolisme des sels biliaires dans l'intestin (par exemple, maladie inflammatoire de l'intestin), à la discrétion de l'investigateur
11. Masse hépatique peut-être maligne à l'imagerie, y compris échographie de dépistage
12. Diagnostic connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
13. Tout diagnostic antérieur de cancer (sauf pour le carcinome in situ) dans les 5 ans suivant la visite de dépistage (visite 0)
14. Tout antécédent connu d'abus d'alcool ou de substances
15. Administration d'acides biliaires ou de résines liant les lipides, ou de phénylbutyrates pendant la période de dépistage
16. Le critère a été supprimé à partir de l'amendement 3
17. Administration de tout médicament expérimental, produit biologique ou dispositif médical pendant la période de dépistage
18. Utilisation antérieure d'un inhibiteur du transporteur des acides biliaires iléaux (IBATi)
19. Antécédents de non-respect des régimes médicaux, de manque de fiabilité, de condition médicale, d'instabilité mentale ou de déficience cognitive qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical du commanditaire, pourraient compromettre la validité du consentement éclairé, compromettre la sécurité du sujet ou conduire à non-respect du protocole d'étude ou incapacité à mener les procédures d'étude
20. Hypersensibilité connue au maralixibat ou à l'un de ses excipients.