Um estudo para avaliar a eficácia e a segurança do Maralixibat em indivíduos com colestase intra-hepática familiar progressiva (MARCH-PFIC) (MARCH-PFIC)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado e consentimento (conforme aplicável) por Conselho de Revisão Institucional/Comitê de Ética (IRB/CE)
2. Indivíduos do sexo masculino ou feminino com peso corporal ≥5 kg, com ≥12 meses e
3. Colestase manifestada por sBA total ≥3 × LSN (aplica-se apenas à coorte primária)
4. Uma pontuação média de AM ItchRO(Obs) ≥1,5 durante 4 semanas consecutivas do período de triagem, levando à visita inicial (Visita 1)
5. Conclusão de pelo menos 21 registros matinais válidos* de ItchRO(Obs) durante 4 semanas consecutivas do período de triagem, levando à visita inicial (Visita 1) (*válido = concluído e não respondido como "não sei"; máximo permitido relatórios inválidos = 7, não mais do que 2 relatórios inválidos durante os últimos 7 dias antes da randomização)

6. Diagnóstico de PFIC com base no seguinte:

   • Colestase crônica manifestada por prurido persistente (> 6 meses), além de anormalidades bioquímicas e/ou evidência patológica de doença hepática progressiva e
   • Coorte Primária: Indivíduos com resultados de testes genéticos consistentes com variação causadora de doença bialélica em ABCB11 (PFIC2), com base na genotipagem padrão de tratamento
   • Coorte Suplementar: i. Indivíduos com resultados de testes genéticos consistentes com variação causadora de doença bialélica em ATP8B1 (PFIC1), ABCB4 (PFIC3) ou TJP2 (PFIC4), com base na genotipagem padrão de tratamento. ii. Indivíduos com fenótipo PFIC sem uma mutação conhecida ou com outra mutação conhecida não descrita acima ou com colestase intermitente manifestada por níveis flutuantes de sBA. iii. Indivíduos com PFIC após cirurgia de derivação biliar interna ou externa ou para quem a cirurgia de derivação biliar interna ou externa foi revertida.
7. Homens e mulheres sem potencial para engravidar. Homens e mulheres não grávidas e não lactantes com potencial para engravidar e sexualmente ativos devem concordar em usar métodos contraceptivos aceitáveis ​​durante o estudo e 30 dias após a última dose da medicação do estudo. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo
8. Acesso a e-mail ou telefone para visitas remotas agendadas
9. Capacidade de ler e compreender os questionários (tanto cuidadores como sujeitos acima da idade de consentimento)
10. Acesso ao(s) cuidador(es) consistente(s) durante o estudo
11. Vontade do sujeito e do cuidador em cumprir todas as visitas e requisitos do estudo.

Critério de exclusão:

1. Ausência total prevista da função da bomba de excreção de sais biliares (BSEP) com base no tipo de mutação ABCB11 (PFIC2), conforme determinado por uma genotipagem de tratamento padrão (aplica-se apenas à coorte primária). Os indivíduos podem entrar no estudo na Coorte Suplementar (sob os critérios de inclusão 6.ii ou 6.iii).
2. Colestase intra-hepática recorrente, indicada por uma história de níveis de sBA
3. Histórico atual ou recente (
4. História de interrupção cirúrgica da circulação êntero-hepática (aplica-se apenas à coorte primária)
5. Diarréia crônica que requer fluido intravenoso ou intervenção nutricional para a diarreia e/ou suas sequelas na triagem ou durante os 6 meses anteriores à triagem
6. Prévio ou necessidade de transplante hepático iminente
7. Cirrose descompensada (razão normalizada internacional [INR] > 1,5, albumina
8. ALT ou bilirrubina sérica total (TSB) >15 × LSN na triagem
9. Presença de outra doença hepática
10. Presença de qualquer outra doença ou condição conhecida por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas, incluindo metabolismo de sais biliares no intestino (por exemplo, doença inflamatória intestinal), a critério do Investigador
11. Massa hepática possivelmente maligna em exames de imagem, incluindo ultrassom de triagem
12. Diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
13. Qualquer diagnóstico prévio de câncer (exceto carcinoma in situ) dentro de 5 anos da consulta de triagem (consulta 0)
14. Qualquer história conhecida de abuso de álcool ou substâncias
15. Administração de ácidos biliares ou resinas de ligação lipídica, ou fenilbutiratos durante o período de triagem
16. O critério foi excluído a partir da Emenda 3
17. Administração de qualquer medicamento em investigação, dispositivo biológico ou médico durante o período de triagem
18. Uso prévio de um inibidor do transportador de ácidos biliares ileal (IBATi)
19. Histórico de não adesão a regimes médicos, falta de confiabilidade, condição médica, instabilidade mental ou comprometimento cognitivo que, na opinião do monitor médico do Investigador ou do Patrocinador, possa comprometer a validade do consentimento informado, comprometer a segurança do sujeito ou levar a não adesão ao protocolo do estudo ou incapacidade de conduzir os procedimentos do estudo
20. Hipersensibilidade conhecida ao maralixibat ou a qualquer um de seus excipientes.