En klinisk prövning av silverdiaminfluorid för att arrestera karies i tidig barndom hos små barn

God munhälsa under tidig barndom lägger grunden för en livstid av optimal tandhälsa. Tyvärr utvecklar många kanadensiska barn Early Childhood Caries (ECC), definierat som karies i den primära tanden hos de < 72 månader gamla. ECC är ett betydande problem eftersom det inte bara kan öka risken för karies under barndomen och tonåren, utan allvarliga former kan påverka hälsa och välbefinnande. Många med ECC lider av en aggressiv subtyp, kallad allvarlig ECC (S-ECC), som ofta kräver rehabiliterande tandkirurgi under allmän anestesi (GA).

Det finns ett akut behov av att implementera folkhälsostrategier för att minska andelen barn som utvecklar ECC, särskilt S-ECC, och för att effektivt hantera barn som redan har sjukdomen. Utmaningen är att det finns få effektiva insatser. Traditionella primära preventionsmetoder har haft liten inverkan på att minska förekomsten och svårighetsgraden av ECC i Nordamerika. Tills nyligen har det inte funnits några effektiva icke-kirurgiska produkter för sekundär prevention tillgängliga. Även om primärprevention alltid föredras, kan sekundär prevention minska sjukligheten från karies och bevara funktionen hos drabbade tänder fram till exfoliering.

Färska rapporter belyser anti-karieseffekterna av silverdiaminfluorid (SDF). En systematisk översikt och metaanalys rapporterade att 38 % SDF är säkert och effektivt för att stoppa dentinkaries i primära tänder, vilket resulterar i att 81 % av de aktiva karieslesionerna stoppas. Den senaste rapporten från American Dental Association (ADA) om icke-återställande behandling av karies prioriterar användningen av SDF framför andra produkter för att hantera kaviterade karieslesioner. Trots dessa bevis saknas sann konsensus om frekvensen av SDF-applikationer hos barn med ECC. Vidare betonar den nuvarande American Academy of Pediatric Dentistry (AAPD) Clinical Practice Guidelines på SDF att forskning behövs om användningen av SDF för att stoppa kariesskador i både primära och permanenta tänder, vilket specifikt uppmanar forskare att genomföra randomiserade kliniska prövningar (RCT). SDF har potential att stoppa ECC hos små barn och skjuta upp behandlingen tills barn kan ses i öppenvårdsmiljöer, och därigenom minska behovet av rehabiliterande tandkirurgi under GA.

Medan Advantage Arrest TM (38 % SDF) fick godkännande för klinisk användning i Kanada 2017, har det funnits lite vägledning om frekvensen och varaktigheten av applikationer. Vissa föreslagna SDF-protokoll kanske inte lätt kan översättas till tandvårdskliniker eller fungerar bra i avlägsna ursprungsbefolkningar, där tillgången till vård ofta är begränsad. Rekommendationer för frekvent återanvändning är inte praktiska eller realistiska i dessa program eller avlägsna regioner där uppföljningsbesök kan vara flera månader bort och inte inom några veckor. Eftersom det inte fanns något tydligt protokoll för tandläkare att följa för att stoppa karies hos små barn när SDF godkändes för användning i Kanada 2017, genomförde utredarna en pilotstudie av SDF med blandade metoder. Data från 40 barn 40,2 ± 14,9 månader är uppmuntrande. Barn med 239 aktiva karieslesioner i primära tänder genomgick behandling med 38 % SDF (följt av 5 % natriumfluoridlack/5 % NaFV) vid baslinjen och 4 månader senare. Behandlade lesioner utvärderades 4 och 8 månader efter baslinjen för att fastställa stopp. Frågeformuläret för den tidiga barndomens orala hälsoeffektskala (ECOHIS) fylldes i vid andra och tredje besök för att bedöma oral hälsorelaterad livskvalitet (OHRQoL). ECOHIS är ett validerat verktyg för användning med föräldrar/vårdgivare till barn < 72 månader gamla. Arresteringsfrekvensen efter en och två appliceringar av SDF var 74,1 % respektive 96,2 %. OHRQoL visade sig inte påverkas negativt av framgången med SDF-behandling. Från dessa pilotdata drog utredarna slutsatsen att SDF är en lovande agent för att hantera ECC, men minst två ansökningar rekommenderas.

Syftet med denna aktuella studie är att undersöka effektiviteten av att använda SDF för att stoppa ECC hos mycket små barn randomiserade till olika applikationsfrekvensregimer. Utredarna kommer också att studera potentiella orala mikrobiomförändringar hos barn som får SDF-behandling. Utredarna antar att två appliceringar av SDF vid olika frekvenser kommer att ge liknande arresteringsfrekvenser och att SDF negativt kommer att påverka populationen av kariogena bakterier i den orala mikrobiomet.

Utredarna föreslår en RCT för att studera användningen av SDF för att stoppa kaviterade karieslesioner i primära tänder vid olika applikationsregimer. Denna studie är ny, eftersom detta skulle vara den första RCT av SDF som genomfördes i Kanada. Regim 1 kommer att vara två appliceringar av SDF med fyra månaders mellanrum, vilket är protokollfrekvensen som antagits av Winnipeg Regional Health Authoritys (WRHA) Clinical Guideline on SDF. Regim 2 kommer att vara två appliceringar av SDF med sex månaders mellanrum (ADA-rekommendation). Regim 3 kommer att vara två appliceringar av SDF med en månads mellanrum, vilket föreslås i AAPD:s riktlinjer för klinisk praxis. ADA indikerade nyligen att SDF bör prioriteras över 5 % NaFV för icke-återställande hantering av kaviterade lesioner. En kontrollgrupp som får fluorlack kommer alltså inte att ingå då detta nu skulle anses vara oetisk och undermålig vård. Utredarna kommer dock att försöka följa som en jämförelsegrupp de barn vars föräldrar/vårdare inte samtycker till att SDF hanterar sitt barns karies och endast väljer 5% NaFV.

Arrestering av karieslesioner kommer att bestämmas genom att bedöma klinisk hårdhet, färgförändring och storlek på lesionerna vid baslinjen, vid andra besöket och vid det sista studiebesöket. Barn kommer att rekryteras under åtta månader. Utredarna kommer att utföra blockrandomisering per plats för att uppnå lika proportioner i varje regim per klinik för rekrytering. Efter informerat samtycke kommer barnets förälder/vårdgivare att fylla i ett kort frågeformulär (via intervju) om allmän och tandhälsa, munhygien, kostintag av socker och familjedemografi tillsammans med ECOHIS för att bedöma OHRQL. SDF kommer att appliceras på rekryteringsdagen på kaviterade lesioner som involverar dentin följt av 5 % NaFV. Beroende på vilken frekvensregim barn randomiseras till kommer deltagarna tillbaka för ett andra besök. Under detta andra besök kommer kariesskador som behandlats med SDF vid baslinjen att bedömas för att se om karies stoppas, vilket bestäms genom mått på hårdhet, färgförändring och storlek. Vid samma besök kommer en andra applicering av SDF att appliceras på dessa initialt behandlade karieslesioner följt av 5 % NaFV. Barn och föräldrar kommer att återvända för det tredje och sista studiebesöket enligt schemat för deras randomiserade gruppering. Föräldrar/vårdgivare kommer att fylla i ett uppföljande frågeformulär som liknar baslinjeverktyget. Karieslesioner som tidigare behandlats med SDF kommer att bedömas med avseende på klinisk hårdhet, färgförändring och storlek för att avgöra om de har stoppats.

Eftersom ECC är åldersspecifik kommer deltagarna att vara < 72 månader gamla med aktiv karies och deras föräldrar/vårdgivare. Majoriteten kommer att rekryteras från lokalt baserade tandvårdskliniker i Winnipeg eller som för närvarande står på en väntelista för tandkirurgi under GA i Winnipeg. Utredarna fann att dessa var idealiska platser för det nyligen avslutade genomförbarhetsförsöket med SDF. Deltagande kommer att vara begränsat till barn som bor i Winnipeg-regionen eller inom en timmes bilresa från Winnipeg för att minimera risken för förlust till uppföljning. Behörighetskriterier är utformade för att välja ut små barn som har aktiv karies, och som därmed löper en ökad risk för sjuklighet av befintlig karies och uppkomst av ny karies.

Urvalsstorleken för denna pilotstudie har fastställts i diskussion med en samarbetspartner. Syftet med studien är inte att jämföra arresteringsfrekvenser mellan grupper för att se vilka som ger högre och mer signifikanta arresteringsfrekvenser. Snarare är utredarna intresserade av att avgöra om de tre olika regimerna kommer att ge arresteringsfrekvenser inom ett intervall av vad som bedöms vara kliniskt acceptabelt. Baserat på den nyligen genomförda pilotstudien av SDF med 40 barn (med 239 lesioner), rapporterade utredarna en arresteringsfrekvens på cirka 96 % efter två appliceringar av SDF. Resultat från en nyligen genomförd systematisk översikt säger att 80 % av lesionerna kan stoppas på grund av SDF. Utredarna tror att en rad arresteringsfrekvenser från 80 % till 96 % ger liknande fördelaktiga resultat i den kliniska miljön. Baserat på pilotstudien hade 40 barn 239 lesioner (i genomsnitt 6 lesioner/barn). Med pilotprovet på 239 lesioner är det möjligt att uppskatta en arresteringsfrekvens med ett 95 % konfidensintervall för att vara korrekt inom ± 6,5 %. Med 400 lesioner förväntade i det föreslagna rekryteringsprovet skulle 95 % konfidensintervall för arresteringsfrekvensen vara ± 5,0 %. Utredarna föreslår tre SDF-regimgrupper och räknar med att varje grupp kommer att ha 22 barn som förväntar sig i genomsnitt sex lesioner. Detta skulle innebära att 396 lesioner skulle följas i denna studie. Utredarna räknar med att med 400 lesioner kommer procenten av arrestering att vara inom ± 5 % om 22 barn är i varje grupp. För att hantera potentiella avhopp och förlust till uppföljning på upp till 20 % kommer utredarna att överrekrytera med 22,7 % till varje grupp och rekrytera 27 per grupp. Utredarna räknar med en framgångsrik rekrytering av 10 barn varje månad.

Kliniska utfall som bedöms kommer att inkludera andelen tänder arresterade (d.v.s. "arresteringsfrekvens" = totalt antal arresterade tänder / totalt antal behandlade tänder), andelen barn med eventuell arresterad karies, associerad sjuklighet (tandsmärta och tandböld utvärderad med hjälp av PUFA-indexet), och andelen barn som behöver tandkirurgi under GA. PUFA-indexet är ett poängtal av konsekvenserna av allvarligt skadade tänder med synlig pulpainblandning, ulceration orsakad av dislokerade tandfragment, fistel och abscess. Utredarna kommer också att registrera dmft- och dmfs-poäng för varje barn vid baslinjen och vid efterföljande studiebesök. Dmft- och dmfs-poängen är kumulativa räkningar av det totala antalet primära tänder eller ytor som förstörts, saknas på grund av eller fyllda på grund av karies.

Kariesaktiviteten kommer att bestämmas i enlighet med karieslesionens hårdhet och färg. Hårdhet är den bästa indikatorn på kariesaktivitet i dentinvävnad. Hårdheten hos karieslesioner kommer att bedömas genom att applicera lätt kraft på lesionen med en sond med kula och genom att klassificera lesionen i en av tre hårdhetskategorier: 1) mycket mjuk; 2) medium; eller 3) mycket hårt. Utredarna kommer att registrera dessa värderingar av skadans hårdhet på formulären för kliniska journaler vid baslinjebesöket, andra besöket och tredje (sista) kliniska besöket. De kliniska journalformulären kommer att vara de som används i pilotstudien av SDF. Färgen på kariesskador kommer också att bedömas. Dentinfärgen för varje kariesskada kommer att klassificeras som: 1) gul; 2) brun; eller 3) svart. Färgen svart är förknippad med arresterad karies. Storleken på kariesskador kommer också att mätas (i mm) vid baslinjen, andra och tredje kliniska besöken.

För att undersöka SDF:s påverkan på den mänskliga orala mikrobiomet kommer tio barn från varje kur att få plackprover samlade. Prover kommer att erhållas innan SDF appliceras vid baslinjen, vid det första uppföljningsbesöket och vid det sista besöket. Efter nukleinsyraisolering från plackprover och amplikonsekvensering kommer dataanalys att utföras i lab med etablerade metoder.

Problem och negativa händelser kommer att registreras och rapporteras till University of Manitobas etikkontor.