Klinická studie diaminfluoridu stříbrného k zastavení kazu v raném dětství u malých dětí

Dobré zdraví ústní dutiny v raném dětství vytváří základ pro celoživotní optimální zdraví zubů. U mnoha kanadských dětí se bohužel vyvine kaz v raném dětství (ECC), definovaný jako kaz v primárním chrupu ve věku < 72 měsíců. ECC je významným problémem, protože nejenže může zvýšit riziko vzniku zubního kazu během dětství a dospívání, ale těžké formy mohou mít dopad na zdraví a pohodu. Mnoho lidí s ECC trpí agresivním podtypem, nazývaným těžký ECC (S-ECC), který často vyžaduje rehabilitační stomatologický zákrok v celkové anestezii (GA).

Existuje naléhavá potřeba zavést strategie veřejného zdraví ke snížení podílu dětí s vývojem ECC, zejména S-ECC, a k účinné léčbě dětí, které již touto nemocí mají. Problémem je, že existuje jen málo účinných intervencí. Tradiční modality primární prevence měly malý dopad na snížení incidence a závažnosti ECC v Severní Americe. Donedávna nebyly k dispozici žádné účinné nechirurgické produkty pro sekundární prevenci. Ačkoli je vždy preferována primární prevence, sekundární prevence může snížit morbiditu způsobenou kazem a zachovat funkci postižených zubů až do exfoliace.

Nedávné zprávy zdůrazňují účinky diaminfluoridu stříbrného (SDF) proti zubnímu kazu. Jeden systematický přehled a metaanalýza uvádí, že 38 % SDF je bezpečných a účinných při zastavení dentinového kazu v primárních zubech, což vede k zastavení 81 % aktivních kazových lézí. Nedávná zpráva Americké dentální asociace (ADA) o nerestaurační léčbě zubního kazu upřednostňuje použití SDF před jinými produkty k léčbě kavitovaných kazových lézí. Navzdory těmto důkazům chybí skutečný konsensus o frekvenci aplikací SDF u dětí s ECC. Současné pokyny pro klinickou praxi Americké akademie dětské stomatologie (AAPD) týkající se SDF dále zdůrazňují, že je zapotřebí výzkum v oblasti použití SDF k zastavení kazů v primárních i stálých zubech, konkrétně nabádají výzkumníky, aby provedli randomizované klinické studie (RCT). SDF má potenciál zastavit ECC u malých dětí a oddálit léčbu, dokud nebudou děti vidět v ambulantních zařízeních, čímž se sníží potřeba rehabilitační stomatologické chirurgie pod GA.

Zatímco Advantage Arrest TM (38 % SDF) získal schválení pro klinické použití v Kanadě v roce 2017, existuje jen málo pokynů ohledně frekvence a trvání aplikací. Některé navrhované protokoly SDF se nemusí snadno přenést do klinického zubního veřejného zdraví nebo dobře fungovat ve vzdálených domorodých komunitách, kde je přístup k péči často omezený. Doporučení pro častou opakovanou aplikaci nejsou praktická ani realistická v těchto programech nebo ve vzdálených regionech, kde mohou následné návštěvy trvat několik měsíců a nikoli během několika týdnů. Vzhledem k tomu, že při schválení SDF v Kanadě v roce 2017 neexistoval jasný protokol, který by zubní profesionálové měli dodržovat při zastavování kazu u malých dětí, vyšetřovatelé provedli pilotní studii proveditelnosti SDF se smíšenými metodami. Údaje od 40 dětí ve věku 40,2 ± 14,9 měsíců jsou povzbudivé. Děti s 239 aktivními kazovými lézemi v primárních zubech podstoupily léčbu 38% SDF (následovanou 5% lakem fluoridem sodným/5% NaFV) na začátku a o 4 měsíce později. Ošetřené léze byly hodnoceny 4 a 8 měsíců po výchozím stavu, aby se určilo zastavení. Dotazník škály dopadu na orální zdraví v raném dětství (ECOHIS) byl vyplněn při druhé a třetí návštěvě za účelem posouzení kvality života související s orálním zdravím (OHRQoL). ECOHIS je ověřený nástroj pro použití s ​​rodiči/pečovateli dětí ve věku < 72 měsíců. Míra zatčení po jedné a dvou aplikacích SDF byla 74,1 % a 96,2 %. Nebylo zjištěno, že by OHRQoL byla nepříznivě ovlivněna úspěchem léčby SDF. Z těchto pilotních dat výzkumníci usoudili, že SDF je slibným prostředkem pro řízení ECC, ale doporučují se alespoň dvě aplikace.

Účelem této současné studie je prozkoumat účinnost použití SDF k zástavě ECC u velmi malých dětí randomizovaných do různých frekvenčních režimů aplikace. Výzkumníci budou také studovat potenciální změny orálního mikrobiomu u dětí léčených SDF. Vyšetřovatelé předpokládají, že dvě aplikace SDF při různých frekvencích povedou k podobné rychlosti zastavení a že SDF negativně ovlivní populaci kariogenních bakterií v ústním mikrobiomu.

Vyšetřovatelé navrhují RCT ke studiu použití SDF k zastavení kavitovaných kazových lézí v primárních zubech při různých aplikačních režimech. Tato studie je nová, protože by se jednalo o první RCT SDF provedené v Kanadě. Režim 1 budou dvě aplikace SDF s odstupem čtyř měsíců, což je frekvence protokolu přijatá klinickou směrnicí Winnipeg Regional Health Authority (WRHA) pro SDF. Režim 2 budou dvě aplikace SDF s šestiměsíčním odstupem (doporučení ADA). Režim 3 budou dvě aplikace SDF s odstupem jednoho měsíce, což je navrženo ve směrnici AAPD pro klinickou praxi. ADA nedávno naznačila, že SDF by měla být upřednostněna před 5% NaFV pro nerestaurativní léčbu kavitovaných lézí. Kontrolní skupina dostávající fluoridový lak tedy nebude zahrnuta, protože by to bylo nyní považováno za neetickou a nestandardní péči. Vyšetřovatelé se však pokusí sledovat jako srovnávací skupinu ty děti, jejichž rodiče/pečovatelé nesouhlasí se SDF ke správě kazu jejich dítěte a zvolí pouze 5% NaFV.

Zastavení kazových lézí bude určeno posouzením klinické tvrdosti, změny barvy a velikosti lézí na začátku, při druhé návštěvě a při poslední návštěvě studie. Děti budou nabírány po dobu osmi měsíců. Vyšetřovatelé provedou blokovou randomizaci podle místa, aby se dosáhlo stejných poměrů v každém režimu podle klinického místa náboru. Po informovaném souhlasu vyplní rodič/pečovatel dítěte krátký dotazník (prostřednictvím rozhovoru) o obecném a zubním zdraví, ústní hygieně, dietním příjmu cukrů a rodinné demografii spolu s ECOHIS, aby posoudil OHRQL. SDF bude aplikováno v den náboru na kavitované léze zahrnující dentin a následně 5% NaFV. V závislosti na tom, do kterého frekvenčního režimu jsou děti náhodně vybrány, se účastníci vrátí na druhou návštěvu. Během této druhé návštěvy budou léze zubního kazu ošetřené SDF na začátku hodnoceny, aby se zjistilo, zda je kaz zastaven, jak bylo určeno měřením tvrdosti, změny barvy a velikosti. Při stejné návštěvě bude na tyto původně ošetřené kazové léze aplikována druhá aplikace SDF a následně 5% NaFV. Děti a rodiče se vrátí na třetí a poslední studijní návštěvu podle harmonogramu jejich randomizované skupiny. Rodiče/pečovatelé vyplní následný dotazník podobný základnímu nástroji. U kazů dříve léčených SDF bude hodnocena klinická tvrdost, změna barvy a velikost, aby se určilo, zda se zastavily.

Vzhledem k tomu, že ECC je věkově specifické, účastníci budou ve věku < 72 měsíců s aktivním kazem a jejich rodiče/pečovatelé. Většina se bude rekrutovat z komunitních zubních klinik ve Winnipegu nebo těch, kteří jsou v současné době na seznamu čekatelů na zubní chirurgii pod GA ve Winnipegu. Vyšetřovatelé zjistili, že to byla ideální místa pro nedávno dokončenou studii proveditelnosti SDF. Účast bude omezena na děti žijící v regionu Winnipeg nebo do jedné hodiny jízdy autem od Winnipegu, aby se minimalizovalo riziko ztráty na sledování. Kritéria způsobilosti jsou navržena tak, aby se vybraly malé děti, které mají aktivní kaz, a proto jsou vystaveny zvýšenému riziku nemocnosti z existujícího kazu a vzniku nového kazu.

Velikost vzorku pro tuto pilotní studii byla stanovena po diskusi se spolupracovníkem. Záměrem studie není porovnávat míry zatčení mezi skupinami, aby se zjistilo, která přináší vyšší a významnější míry zatčení. Vyšetřovatelé se spíše zajímají o to, zda tři různé režimy povedou k zatčení v rozsahu toho, co je určeno jako klinicky přijatelné. Na základě nedávné pilotní studie proveditelnosti SDF se 40 dětmi (s 239 lézemi) vyšetřovatelé hlásili míru zatčení přibližně 96 % po dvou aplikacích SDF. Výsledky nedávného systematického přehledu uvádějí, že 80 % lézí může zastavit kvůli SDF. Vyšetřovatelé se domnívají, že rozsah zástav od 80 % do 96 % přináší podobné příznivé výsledky v klinickém prostředí. Na základě pilotní studie mělo 40 dětí 239 lézí (průměrně 6 lézí/dítě). S pilotním vzorkem 239 lézí je možné odhadnout míru zástavy s 95% intervalem spolehlivosti s přesností ± 6,5 %. Se 400 předpokládanými lézemi v navrhovaném náborovém vzorku by 95% interval spolehlivosti pro četnost zástavy byl ± 5,0 %. Vyšetřovatelé navrhují tři skupiny s režimem SDF a předpokládají, že každá skupina bude mít 22 dětí s průměrným počtem šesti lézí. To by znamenalo, že v této studii by bylo sledováno 396 lézí. Vyšetřovatelé předpokládají, že u 400 lézí bude procento zástavy v rozmezí ± 5 %, pokud je v každé skupině 22 dětí. Aby se vypořádali s potenciálními výpadky a ztrátou sledování až o 20 %, vyšetřovatelé naberou více o 22,7 % do každé skupiny a naberou 27 na skupinu. Vyšetřovatelé očekávají úspěšný nábor 10 dětí každý měsíc.

Posuzované klinické výsledky budou zahrnovat podíl zastavených zubů (tj. „četnost zatčení“ = celkový počet zastavených zubů / celkový počet ošetřených zubů), podíl dětí s jakýmkoliv zastaveným kazem, související morbiditu (bolest zubů a zubní absces hodnocené pomocí index PUFA) a podíl dětí vyžadujících stomatologický výkon podle GA. Index PUFA je skóre následků silně zkažených zubů s viditelným postižením dřeně, ulcerací způsobenou dislokovanými úlomky zubů, píštělí a abscesem. Vyšetřovatelé také zaznamenají skóre dmft a dmfs pro každé dítě na začátku a při následných studijních návštěvách. Skóre dmft a dmfs jsou kumulativní počty celkového počtu primárních zubů nebo povrchů zničených, chybějících kvůli kazu nebo vyplněných kvůli kazu.

Aktivita kazu bude určena podle tvrdosti a barvy kazu. Tvrdost je nejlepším ukazatelem aktivity zubního kazu. Tvrdost kazových lézí bude hodnocena aplikací lehké síly na léze pomocí sondy s kuličkovým koncem a klasifikací léze do jedné ze tří kategorií tvrdosti: 1) velmi měkká; 2) střední; nebo 3) velmi těžké. Zkoušející zaznamenají tato hodnocení tvrdosti lézí do formulářů klinického záznamu při základní návštěvě, druhé návštěvě a třetí (konečné) klinické návštěvě. Formuláře klinického záznamu budou ty, které se používají v pilotní studii proveditelnosti SDF. Posouzena bude také barva kazů. Barva dentinu každé kazové léze bude klasifikována jako: 1) žlutá; 2) hnědá; nebo 3) černá. Černá barva je spojena se zastaveným kazem. Velikost kazových lézí bude také měřena (v mm) při základní, druhé a třetí klinické návštěvě.

Pro zkoumání vlivu SDF na lidský orální mikrobiom budou deseti dětem z každého režimu odebrány vzorky plaku. Vzorky budou odebrány před aplikací SDF na začátku, při první následné návštěvě a při poslední návštěvě. Po izolaci nukleové kyseliny ze vzorků plaků a sekvenování amplikonu bude analýza dat provedena v laboratoři za použití zavedených metod.

Problémy a nežádoucí příhody budou zaznamenávány a hlášeny etickému úřadu University of Manitoba.