Een klinische proef met zilverdiaminefluoride om cariës in de vroege kinderjaren bij jonge kinderen te stoppen

Een goede mondgezondheid tijdens de vroege kinderjaren vormt de basis voor een leven lang een optimale tandgezondheid. Helaas ontwikkelen veel Canadese kinderen Early Childhood Caries (ECC), gedefinieerd als cariës in het melkgebit in de leeftijd van < 72 maanden. ECC is een belangrijk punt van zorg, omdat het niet alleen het risico op cariës tijdens de kindertijd en de adolescentie kan verhogen, maar ook ernstige vormen kunnen van invloed zijn op de gezondheid en het welzijn. Velen met ECC lijden aan een agressief subtype, ernstige ECC (S-ECC) genoemd, waarvoor vaak revaliderende tandheelkundige chirurgie onder algemene anesthesie (GA) nodig is.

Er is een dringende behoefte aan volksgezondheidsstrategieën om het aantal kinderen dat ECC ontwikkelt, met name S-ECC, te verminderen en kinderen die de ziekte al hebben effectief te behandelen. De uitdaging is dat er weinig effectieve interventies zijn. Traditionele primaire preventiemodaliteiten hebben weinig invloed gehad op het verminderen van de incidentie en ernst van ECC in Noord-Amerika. Tot voor kort waren er geen effectieve niet-chirurgische producten voor secundaire preventie beschikbaar. Hoewel primaire preventie altijd de voorkeur heeft, kan secundaire preventie de morbiditeit van cariës verminderen en de functie van aangetaste tanden behouden tot aan exfoliatie.

Recente rapporten benadrukken de anti-cariës effecten van zilverdiaminefluoride (SDF). Een systematische review en meta-analyse rapporteerden dat 38% SDF veilig en effectief is bij het stoppen van dentinecariës in melktanden, wat resulteerde in het stoppen van 81% van de actieve cariëslaesies. Het recente rapport van de American Dental Association (ADA) over niet-restauratieve behandeling van cariës geeft voorrang aan het gebruik van SDF boven andere producten voor de behandeling van gecaviteerde cariëslaesies. Ondanks dit bewijs ontbreekt echte consensus over de frequentie van SDF-aanvragen bij kinderen met ECC. Verder benadrukken de huidige richtlijnen voor klinische praktijken van de American Academy of Pediatric Dentistry (AAPD) over SDF dat onderzoek nodig is naar het gebruik van SDF om cariëslaesies in zowel primaire als permanente tanden te stoppen, waarbij onderzoekers specifiek worden aangespoord om gerandomiseerde klinische onderzoeken (RCT's) uit te voeren. SDF heeft het potentieel om ECC bij jonge kinderen te stoppen en de behandeling uit te stellen totdat kinderen in poliklinische instellingen kunnen worden gezien, waardoor de behoefte aan revalidatie-tandheelkundige chirurgie onder GA wordt verminderd.

Hoewel Advantage Arrest TM (38% SDF) in 2017 goedkeuring kreeg voor klinisch gebruik in Canada, is er weinig advies over de frequentie en duur van toepassingen. Sommige voorgestelde SDF-protocollen zijn mogelijk niet gemakkelijk te vertalen naar klinische omgevingen voor de tandheelkundige volksgezondheid of werken goed in afgelegen inheemse gemeenschappen, waar de toegang tot zorg vaak beperkt is. Aanbevelingen voor frequente herhaling zijn niet praktisch of realistisch in deze programma's of afgelegen regio's waar vervolgbezoeken enkele maanden weg kunnen zijn en niet binnen een paar weken. Aangezien er geen duidelijk protocol was dat tandheelkundige professionals moesten volgen voor het stoppen van cariës bij jonge kinderen toen SDF in 2017 werd goedgekeurd voor gebruik in Canada, voerden de onderzoekers een haalbaarheidsstudie met verschillende methoden uit naar SDF. Gegevens van 40 kinderen van 40,2 ± 14,9 maanden oud zijn bemoedigend. Kinderen met 239 actieve cariëslaesies in het melkgebit ondergingen een behandeling met 38% SDF (gevolgd door 5% natriumfluoridevernis/5%NaFV) bij baseline en 4 maanden later. Behandelde laesies werden 4 en 8 maanden na baseline beoordeeld om arrestatie te bepalen. De ECOHIS-vragenlijst (Early Childhood Oral Health Impact Scale) werd tijdens het tweede en derde bezoek ingevuld om de mondgezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (OHRQoL) te beoordelen. ECOHIS is een gevalideerde tool voor gebruik door ouders/verzorgers van kinderen < 72 maanden. Arrestatiepercentages na één en twee toepassingen van SDF waren respectievelijk 74,1% en 96,2%. De OHRQoL bleek niet nadelig te worden beïnvloed door het succes van de SDF-behandeling. Uit deze pilotgegevens concludeerden de onderzoekers dat SDF een veelbelovend middel is om ECC te beheren, maar er worden ten minste twee toepassingen aanbevolen.

Het doel van deze huidige studie is om de effectiviteit te onderzoeken van het gebruik van SDF om ECC te stoppen bij zeer jonge kinderen die gerandomiseerd zijn naar verschillende toedieningsfrequentieregimes. De onderzoekers zullen ook mogelijke orale microbioomveranderingen bestuderen bij kinderen die SDF-behandeling krijgen. De onderzoekers veronderstellen dat twee toepassingen van SDF met verschillende frequenties vergelijkbare arrestatiepercentages zullen opleveren, en dat SDF de populatie van cariogene bacteriën in het orale microbioom negatief zal beïnvloeden.

De onderzoekers stellen een RCT voor om het gebruik van SDF te bestuderen om gecaviteerde cariëslaesies in primaire tanden te stoppen bij verschillende toepassingsregimes. Deze studie is nieuw, aangezien dit de eerste RCT van SDF zou zijn die in Canada wordt uitgevoerd. Regime 1 bestaat uit twee toepassingen van SDF met een tussenpoos van vier maanden, wat de protocolfrequentie is die is aangenomen door de Winnipeg Regional Health Authority's (WRHA) Clinical Guideline on SDF. Regime 2 bestaat uit twee toepassingen van SDF met een tussenpoos van zes maanden (ADA-aanbeveling). Regime 3 bestaat uit twee toepassingen van SDF met een tussenpoos van een maand, wat wordt voorgesteld in de AAPD-richtlijn voor klinische praktijk. De ADA heeft onlangs aangegeven dat SDF prioriteit moet krijgen boven 5% NaFV voor niet-restauratieve behandeling van gecaviteerde laesies. Een controlegroep die fluoridevernis krijgt, wordt dus niet opgenomen, omdat dit nu als onethische en ondermaatse zorg zou worden beschouwd. De onderzoekers zullen echter proberen om als vergelijkingsgroep die kinderen te volgen van wie de ouders/verzorgers niet instemmen met SDF om de cariës van hun kind te behandelen en die slechts 5%NaFV kiezen.

Het stoppen van cariëslaesies zal worden bepaald door de klinische hardheid, kleurverandering en grootte van de laesies te beoordelen bij baseline, bij het tweede bezoek en bij het laatste studiebezoek. Kinderen zullen gedurende acht maanden worden geworven. De onderzoekers zullen blokrandomisatie uitvoeren per locatie om gelijke proporties in elk regime te bereiken per klinieklocatie van rekrutering. Na geïnformeerde toestemming zal de ouder/verzorger van het kind samen met de ECOHIS een korte vragenlijst invullen (via een interview) over algemene en tandheelkundige gezondheid, mondhygiëne, inname van suikers via de voeding en gezinsdemografie om OHRQL te beoordelen. SDF zal op de dag van rekrutering worden aangebracht op gecaviteerde laesies waarbij dentine is betrokken, gevolgd door 5% NaFV. Afhankelijk van het frequentieregime waarin kinderen worden gerandomiseerd, komen deelnemers terug voor een tweede bezoek. Tijdens dit tweede bezoek zullen cariëslaesies die bij aanvang met SDF zijn behandeld, worden beoordeeld om te zien of cariës is gestopt, zoals bepaald door metingen van hardheid, kleurverandering en grootte. Tijdens ditzelfde bezoek zal een tweede toepassing van SDF worden aangebracht op deze aanvankelijk behandelde cariëslaesies, gevolgd door 5%NaFV. Kinderen en ouders komen terug voor het derde en laatste studiebezoek volgens het schema van hun gerandomiseerde groepering. Ouders/verzorgers vullen een vervolgvragenlijst in die vergelijkbaar is met de baseline-tool. Cariëslaesies die eerder met SDF zijn behandeld, worden beoordeeld op klinische hardheid, kleurverandering en grootte om te bepalen of ze zijn gestopt.

Aangezien ECC leeftijdsspecifiek is, zullen deelnemers < 72 maanden oud zijn met actieve cariës en hun ouders/verzorgers. De meerderheid zal worden gerekruteerd uit tandheelkundige klinieken in de gemeenschap in Winnipeg of die momenteel op een wachtlijst staan ​​voor tandheelkundige chirurgie onder GA in Winnipeg. De onderzoekers ontdekten dat dit ideale locaties waren voor de onlangs afgeronde haalbaarheidsstudie van SDF. Deelname is beperkt tot kinderen die in de regio Winnipeg of binnen een uur rijden van Winnipeg wonen om het risico op verlies van follow-up te minimaliseren. Geschiktheidscriteria zijn ontworpen om jonge kinderen te selecteren die actieve cariës hebben en dus een verhoogd risico lopen op morbiditeit door bestaande cariës en het ontstaan ​​van nieuwe cariës.

De steekproefomvang voor deze pilotstudie is bepaald in overleg met een medewerker. De bedoeling van de studie is niet om arrestatiepercentages tussen groepen te vergelijken om te zien welke hogere en significantere arrestatiepercentages opleveren. Integendeel, de onderzoekers zijn geïnteresseerd in het bepalen of de drie verschillende regimes arrestatiepercentages zullen opleveren binnen een bereik van wat is vastgesteld als klinisch aanvaardbaar. Op basis van de recente pilot-haalbaarheidsstudie van SDF met 40 kinderen (met 239 laesies), rapporteerden de onderzoekers een arrestatiepercentage van ongeveer 96% na twee toepassingen van SDF. Resultaten van een recente systematische review stellen dat 80% van de laesies kan stoppen vanwege SDF. De onderzoekers zijn van mening dat een bereik van arrestatiepercentages van 80% tot 96% vergelijkbare gunstige resultaten oplevert in de klinische setting. Op basis van de pilotstudie hadden 40 kinderen 239 laesies (gemiddeld 6 laesies/kind). Met de pilotsteekproef van 239 laesies is het mogelijk om een ​​arrestatiepercentage te schatten met een betrouwbaarheidsinterval van 95% om nauwkeurig te zijn binnen ± 6,5%. Met 400 laesies verwacht in de voorgestelde rekruteringssteekproef, zou het betrouwbaarheidsinterval van 95% voor het arrestatiepercentage ± 5,0% zijn. De onderzoekers stellen drie SDF-regimegroepen voor en verwachten dat elke groep 22 kinderen zal hebben die gemiddeld zes laesies verwachten. Dit zou betekenen dat er in deze studie 396 laesies zouden worden gevolgd. De onderzoekers verwachten dat bij 400 laesies het arrestatiepercentage binnen ± 5% zal liggen als er 22 kinderen in elke groep zitten. Om het hoofd te bieden aan potentiële drop-outs en verlies tot 20%, zullen de onderzoekers 22,7% meer rekruteren in elke groep en 27 per groep rekruteren. De onderzoekers verwachten de succesvolle rekrutering van 10 kinderen per maand.

De beoordeelde klinische resultaten omvatten het aantal gestopte tanden (d.w.z. "percentage arrestaties" = totaal aantal gearresteerde tanden / totaal aantal behandelde tanden), het percentage kinderen met gestopte cariës, bijbehorende morbiditeit (tandpijn en tandabces beoordeeld met behulp van de PUFA-index), en het percentage kinderen dat een tandheelkundige ingreep nodig heeft onder GA. De PUFA-index is een score van de gevolgen van ernstig rotte tanden met zichtbare pulpale betrokkenheid, ulceratie veroorzaakt door ontwrichte tandfragmenten, fistels en abces. De onderzoekers zullen ook dmft- en dmfs-scores voor elk kind registreren bij aanvang en bij daaropvolgende studiebezoeken. De dmft- en dmfs-scores zijn cumulatieve tellingen van het totale aantal melktanden of -oppervlakken die zijn aangetast, ontbreken of zijn gevuld vanwege cariës.

De activiteit van cariës wordt bepaald op basis van de hardheid en kleur van de cariëslaesie. Hardheid is de beste indicator van cariësactiviteit in dentineweefsel. De hardheid van cariëslaesies wordt beoordeeld door lichte kracht uit te oefenen op de laesie met een sonde met kogelkop en door de laesie te classificeren in een van de drie hardheidscategorieën: 1) zeer zacht; 2) gemiddeld; of 3) erg moeilijk. De onderzoekers noteren deze beoordelingen van de hardheid van laesies op de klinische dossierformulieren tijdens het basisbezoek, het tweede bezoek en het derde (laatste) klinische bezoek. De klinische dossierformulieren zullen die zijn die worden gebruikt in de pilot-haalbaarheidsstudie van SDF. De kleur van cariëslaesies zal ook worden beoordeeld. De dentinekleur van elke cariëslaesie wordt geclassificeerd als: 1) geel; 2) bruin; of 3) zwart. De kleur zwart wordt geassocieerd met gestopte cariës. De grootte van cariëslaesies zal ook worden gemeten (in mm) tijdens het basisbezoek, tweede en derde klinische bezoek.

Om de invloed van SDF op het menselijke orale microbioom te onderzoeken, zullen bij tien kinderen van elk regime plaquemonsters worden afgenomen. Monsters zullen voorafgaand aan de SDF-toepassing worden verkregen bij baseline, bij het eerste vervolgbezoek en bij het laatste bezoek. Na nucleïnezuurisolatie uit plaquemonsters en amplicon-sequencing, zal data-analyse in het laboratorium worden uitgevoerd met behulp van gevestigde methoden.

Problemen en ongewenste voorvallen worden geregistreerd en gerapporteerd aan het ethisch bureau van de Universiteit van Manitoba.