Variabilitet i lungfunktion hos barn och ungdomar (LUV)

Bakgrund

Astma representerar den vanligaste kroniska sjukdomen i barn- och ungdomsåren och en viktig orsak till sjuklighet över hela världen. Sjukdomen kännetecknas av episoder av reversibel luftvägsobstruktion (exacerbationer), associerade med specifika symtom (väsande andning, dyspné, hosta, tryck över bröstet) och minskning av maximalt utandningsflöde (PEF) och forcerad utandningsvolym vid 1 sek (FEV1). Dessa spirometriska förändringar inträffar dock parallellt med klinisk försämring, vilket ger begränsad förmåga att förutsäga förvärringen av sjukdomen.

Både PEF och FEV1 uppvisar signifikant daglig variabilitet, d.v.s. dygns- och/eller dag-för-dag fluktuation av de uppmätta värdena. Hos friska individer förblir mönstret för dessa fluktuationer konstant över långa tidsperioder (veckor, månader), till skillnad från astmatiska patienter där PEF- och FEV1-variabiliteten är ökad, särskilt före exacerbationer när kontrollen över sjukdomen går förlorad. Således har analysen av PEF- och FEV1-variabilitet använts i forskning för att utvärdera behandlingens effektivitet, känna igen högriskpatienter och förutsäga astmaexacerbationer.

I klinisk praxis kräver dock utvärderingen av PEF- och FEV1-variabilitet åtminstone dagliga mätningar med speciella apparater, registrering i dagböcker och periodisk utvärdering av data av de behandlande läkarna. Processen kan bevisas både komplicerad och tidskrävande, vilket minskar patienternas följsamhet, särskilt när det gäller astmatiska barn och ungdomar. Dessutom kan den periodiska genomgången av mätningar hämma förutsägelsen av exacerbation, eftersom tidpunkten för utvärdering kanske inte sammanfaller med förändringar i variabiliteten av lungfunktionen som kännetecknar förlusten av astmakontroll.

Under de senaste åren har tekniska framsteg inom området för biosensorer och mikroprocessorer möjliggjort utvecklingen av pålitliga, billiga, bärbara spirometrar, som kan anslutas till avancerade mobiltelefoner (smarttelefoner) och övervaka lungfunktionsparametrar i realtid och från en distans. Användningen av sådana anordningar kan övervinna de flesta av de tidigare nämnda barriärerna vid uppföljning av lungfunktionsparametrar på lång sikt.

För närvarande finns det få data om PEF- och FEV1-variabilitet hos barn och ungdomar med astma. Sådana data skulle förbättra vår förståelse för sjukdomen och möjliggöra utvecklingen av integrerade verktyg för att bedöma nivån av astmakontroll och risken för framtida exacerbationer

Mål

Målen med studien är:

1. Bedömning av PEF- och FEV1-variabilitet hos friska barn och ungdomar: definition av det normala intervallet för dagliga PEF- och FEV1-fluktuationer och de parametrar som kan påverka det

2. Bedömning av PEF- och FEV1-variabilitet hos barn och ungdomar med astma: skillnader från friska försökspersoner och definition av specifika förändringar före exacerbation

   Metoder

   A. Studiepopulation

   Studien kommer att omfatta två kohorter:

   1. Friska barn och ungdomar i åldrarna 6 till 18 år (N=100) för bedömning av normal PEF- och FEV1-variabilitet (mål #1).
   2. Barn och ungdomar i åldrarna 6 till 18 år med diagnosen astma [2] (N=100) för bedömning av PEF- och FEV1-variabilitet hos astmatiker (mål #2).

   B. Lungfunktionsmätningar

   a. Enhet: PEF- och FEV1-mätningar kommer att utföras med en FDA-godkänd bärbar spirometer (Spirobank Smart, MIR, Rom, Italien), med en dubbelriktad digital engångsturbin (flödesområde ±16L/s, volymnoggrannhet ±3% eller 50) mL, flödesnoggrannhet: ±5 % eller 200 mL/s, dynamiskt motstånd <0,5 cm H2O/L/s), kan anslutas till smartphone via Bluetooth® med en dedikerad gratisprogram (iSpirometri, MIR, Rom, Italien). Varje deltagare får sin personliga spirometer. Detaljerad information om användning och underhåll av enheten kommer att tillhandahållas (broschyr och onlineresurser).

   b. Mätningar: Den korrekta tekniken för PEF- och FEV1-mätningar (ERS/ATS-standarder) kommer att demonstreras av en av utredarna vid inskrivningen. Detaljerad information om tekniken (broschyr och onlineresurser) kommer också att tillhandahållas. Mätningar kommer att utföras två gånger om dagen mellan 07:00-09:00 och 19:00-21:00 timmar, under en period av 3 månader.

   c. Genomförda mätningar (krypterat pdf-format) skickas via e-post till en central databas av deltagarna eller deras föräldrar.

   d. Övervakning: Deltagarnas efterlevnad kommer att övervakas kontinuerligt. Utredarna kommer att meddela deltagarna i händelse av förlorade mätningar eller olämplig teknik.

   C. Variabilitetsanalys

   PEF- och FEV1-variabilitet kommer att bedömas av:

   a. Variationskoefficienten b. Detrended Fluctuation Analysis (DFA), en metod som har använts flitigt för att undersöka inre korrelation inom tidsserier.14 Inledningsvis beräknas kvadratroten av tidsserien [F(n)] för segment med olika (tids)längd n. Ett linjärt samband i den logaritmiska grafen F (n) - log (n) indikerar förekomsten av fraktal arkitektur i skalningen av specifika data, medan lutningen a för linjen beskriver mönstret av långtidsfluktuationer.14 En förändring i daglig variabilitet av PEF eller FEV1 resulterar i en samtidig avvikelse från det förutbestämda värdet.6 Denna avvikelse kan lätt upptäckas och kvantifieras. Det har visat sig att storleken på en avvikelse återspeglar sannolikheten för astmaexacerbation inom nästa månad.6 c. Variabilitetsanalys kommer att utföras i MatLab (MathWorks, Inc., Natick, MA, USA) miljö.

   D. Ytterligare data Patienternas egenskaper (ålder, kön, baseline lungfunktion, allergi, komorbiditeter, medicinering, etc) kommer också att registreras. Dessa parametrar kommer att inkluderas i regressionsmodeller för att utforska deras effekt på mönstret av PEF- och FEV1-variabilitet.

   E. Statistik Alla analyser kommer att utföras med IBM SPSS-programvara version 25.0 (IBM Corp., Armonk, NY).

   F. Tidsramar Studiens förväntade varaktighet är 24 månader. • Del I: Bedömning av PEF- och FEV1-variabilitet hos friska barn och ungdomar Varaktighet: 9 månader (januari - september 2020).

   PEF- och FEV1-mätningar från 100 deltagare (3 månader vardera)

   • Del II: Bedömning av PEF- och FEV1-variabilitet hos astmatiska barn och ungdomar. Varaktighet: 15 månader (oktober 2020 - december 2021). PEF- och FEV1-mätningar från 100 deltagare (3 månader vardera)

   G. Etik Studien kommer att följa reglerna och standarderna för god medicinsk praxis. Deltagarna kommer att få ett unikt studienummer och inga personuppgifter kommer att registreras. Mätningar kommer att skickas via e-post i krypterat pdf-format. Informerat skriftligt medgivande från föräldrarna kommer att erhållas före registreringen. Barn över 12 år kommer också att ge ett skriftligt medgivande. Studien har godkänts av etikkommittén vid universitetssjukhuset i Patras, Grekland (beslut nr 329/02-04-2019).