Att använda GM-CSF som en värdinriktad terapi mot COVID-19

Hypotesen för den föreslagna interventionen är att GM-CSF har djupgående effekter på antiviral immunitet, kan ge stimulans för att återställa immunhomeostas i lungan med akut lungskada efter COVID-19, och kan främja lungreparationsmekanismer, vilket skulle leda till en förbättring av parametrar för lungsyresättning. Denna hypotes är baserad på experiment utförda på möss som visar att GM-CSF-behandling kan förhindra dödlighet och förhindra ARDS hos möss med post-viral akut lungskada.

I interimsanalysen av SARPAC-studien visade patienter som fick nebuliserad Leukine® via en mesh-inhalator en trend i förbättring av deras P(A-a)O2-gradient på dag 6 jämfört med SOC-gruppen. Det finns dock förväntade logistiska svårigheter med träning och infektionskontroll vid administrering av nebuliserad Leukine® via en specialiserad inhalator i undertrycksrummet. Därför föreslår vi att patienter med bekräftad covid-19 och akut hypoxisk andningssvikt (mättnad < 94 % på rumsluft eller PaO2/FiO2 <350) randomiseras till att få intravenöst Leukine® 125 mcg/m2 en gång om dagen i 5 dagar utöver SOC ( behandlingsgrupp A), eller att endast få SOC-behandling (placebogrupp B). Dosering av systemisk Leukine® baseras på tidigare erfarenhet av att använda detta läkemedel hos patienter med lunginflammation-associerad ARDS.

För att mäta effektiviteten av Leukine® för att återställa lunghomeostas, är den primära slutpunkten för denna intervention att mäta syresättning efter 5 dagars intravenös behandling genom bedömning av för- och efterbehandlingsförhållandet av PaO2/FiO2, och genom mätning av P( A-a)O2-gradient, som enkelt kan utföras i samband med klinisk observation av slutenvårdspatienter. Under den 5 dagar långa behandlingsperioden kommer vi att utföra dagliga mätningar av syremättnad (pulsoximetri) i förhållande till FiO2, och lutningen av förändringar i dessa parametrar kan också vara en indikator på att vår hypotes är korrekt.

Jämförelse kommer att vara mellan grupp A som får iv Leukine® utöver standardvård (SOC) och placebogrupp B som endast får SOC. Data från Wuhan COVID-19-epidemin visar att patienter som försämras står inför en lång period av mekanisk ventilation. Därför kommer studien att avblindas vid dag 5, eller när som helst inom de första 5 dagarna av studien om patienten försämras kliniskt med behov av kompletterande syrgas FiO2-behov ≥ 0,5. Patienter i grupp B kommer då att ha möjlighet att få 5 dagars iv Leukine®, baserat på den behandlande läkarens bedömning. Denna grupp kommer att vara grupp D. Patienter som behöver mekanisk ventilation har också möjlighet att få ytterligare 5 dagars iv Leukine®, baserat på den behandlande läkarens bedömning (grupp C och E).

Totalt 30 patienter med bekräftad covid-19 och akut hypoxisk andningssvikt kommer att registreras, 15 som kommer att få Leukine® + SOC och 15 som kommer att få placebo + SOC. Målgruppen av försökspersoner definieras som bekräftade covid-19-patienter med akut hypoxisk andningssvikt inlagda på covid-19 isoleringsavdelning. Försökspersoner kommer att rekryteras från isoleringsavdelningarna på Singapore General Hospital (SGH). Ämnen kommer att identifieras av de primära handläggande läkare som är läkare för infektionssjukdomar.

Säkerhetsdata, inklusive antal leukocyter i blodet, kommer att samlas in hos alla patienter. Effektdata kommer också att samlas in och kommer att inkludera arteriella blodgaser, syresättningsparametrar, behov av ventilation, lungkompatibilitet, organfunktion, röntgenförändringar, ferritinnivåer, triglyceridnivåer etc. samt förekomst av sekundära bakterieinfektioner.

Patienterna kommer att avbryta prövningsläkemedlet om det finns oacceptabel toxicitet enligt utredarens bedömning.