Utilisation du GM-CSF comme thérapeutique dirigée contre le COVID-19

L'hypothèse de l'intervention proposée est que le GM-CSF a des effets profonds sur l'immunité antivirale, peut fournir le stimulus pour restaurer l'homéostasie immunitaire dans le poumon avec une lésion pulmonaire aiguë après COVID-19, et peut favoriser les mécanismes de réparation pulmonaire, ce qui conduirait à une amélioration des paramètres d'oxygénation pulmonaire. Cette hypothèse est basée sur des expériences réalisées sur des souris montrant que le traitement au GM-CSF peut prévenir la mortalité et prévenir le SDRA chez des souris atteintes de lésions pulmonaires aiguës post-virales.

Dans l'analyse intermédiaire de l'essai SARPAC, les patients ayant reçu de la Leukine® nébulisée via un inhalateur à mailles ont montré une tendance à l'amélioration de leur gradient P(A-a)O2 au jour 6 par rapport au groupe SOC. Il existe cependant des difficultés logistiques anticipées de formation et des problèmes de contrôle des infections avec l'administration de Leukine® nébulisée via un inhalateur spécialisé dans la salle à pression négative. Par conséquent, nous proposons de randomiser les patients avec COVID-19 confirmé et insuffisance respiratoire hypoxique aiguë (saturation < 94 % à l'air ambiant ou PaO2/FiO2 <350) pour recevoir iv Leukine® 125 mcg/m2 une fois par jour pendant 5 jours en plus du SOC ( groupe de traitement A), ou de recevoir uniquement un traitement SOC (groupe placebo B). Le dosage de Leukine® systémique est basé sur l'expérience antérieure d'utilisation de ce médicament chez des patients atteints de SDRA associé à une pneumonie.

Pour mesurer l'efficacité de Leukine® dans la restauration de l'homéostasie pulmonaire, le critère d'évaluation principal de cette intervention est la mesure de l'oxygénation après 5 jours de traitement intraveineux par l'évaluation du rapport pré-traitement et post-traitement de PaO2/FiO2, et par la mesure du P( Gradient A-a)O2, qui peut facilement être réalisé dans le cadre de l'observation clinique de patients hospitalisés. Pendant la période de traitement de 5 jours, nous effectuerons des mesures quotidiennes de la saturation en oxygène (oxymétrie de pouls) par rapport à la FiO2, et la pente des modifications de ces paramètres pourrait également être un indicateur que notre hypothèse est correcte.

La comparaison sera entre le groupe A recevant la Leukine® iv en plus de la norme de soins (SOC) et le groupe placebo B recevant uniquement la SOC. Les données de l'épidémie de COVID-19 de Wuhan montrent que les patients qui se détériorent sont confrontés à une période prolongée de ventilation mécanique. Par conséquent, l'étude sera levée au jour 5, ou à tout moment au cours des 5 premiers jours de l'étude si le patient se détériore cliniquement avec un besoin d'oxygène supplémentaire FiO2 ≥ 0,5. Les patients du groupe B auront alors la possibilité de recevoir 5 jours de Leukine® iv, sur la base de l'évaluation du médecin traitant. Ce groupe sera le groupe D. Les patients nécessitant une ventilation mécanique ont également la possibilité de recevoir 5 jours supplémentaires de Leukine® iv, sur la base de l'évaluation du médecin traitant (groupes C et E).

Un total de 30 patients avec COVID-19 confirmé et insuffisance respiratoire hypoxique aiguë seront recrutés, 15 qui recevront Leukine® + SOC et 15 qui recevront un placebo + SOC. Le groupe cible de sujets est défini comme les patients confirmés COVID-19 présentant une insuffisance respiratoire hypoxique aiguë admis dans le service d'isolement COVID-19. Les sujets seront recrutés dans les services d'isolement situés à l'hôpital général de Singapour (SGH). Les sujets seront identifiés par les médecins gestionnaires principaux qui sont des médecins spécialistes des maladies infectieuses.

Des données sur l'innocuité, y compris le nombre de leucocytes sanguins, seront recueillies chez tous les patients. Des données d'efficacité seront également collectées et comprendront les gaz du sang artériel, les paramètres d'oxygénation, le besoin de ventilation, la compliance pulmonaire, la fonction des organes, les changements radiographiques, les niveaux de ferritine, les niveaux de triglycérides, etc. ainsi que la survenue d'infections bactériennes secondaires.

Les patients arrêteront le médicament expérimental s'il y a une toxicité inacceptable selon le jugement de l'investigateur.