GM-CSF gebruiken als host-gerichte therapie tegen COVID-19

De hypothese van de voorgestelde interventie is dat GM-CSF diepgaande effecten heeft op de antivirale immuniteit, de stimulans kan geven om de immuunhomeostase in de long met acuut longletsel na COVID-19 te herstellen, en longreparatiemechanismen kan bevorderen, wat zou leiden tot een verbetering van de longoxygenatieparameters. Deze hypothese is gebaseerd op experimenten uitgevoerd bij muizen die aantonen dat GM-CSF-behandeling mortaliteit kan voorkomen en ARDS kan voorkomen bij muizen met postviraal acuut longletsel.

In de tussentijdse analyse van de SARPAC-studie vertoonden patiënten die verneveld Leukine® kregen via een mesh-inhalator een trend in verbetering van hun P(A-a)O2-gradiënt op dag 6 in vergelijking met de SOC-groep. Er zijn echter verwachte logistieke problemen met betrekking tot training en infectiebeheersing bij het toedienen van vernevelde Leukine® via een gespecialiseerde inhalator in de onderdrukkamer. Daarom stellen we voor om patiënten met bevestigde COVID-19 en acute hypoxische respiratoire insufficiëntie (saturatie < 94% op kamerlucht of PaO2/FiO2 <350) te randomiseren om iv Leukine® 125mcg/m2 eenmaal daags gedurende 5 dagen bovenop de SOC te krijgen ( behandelingsgroep A), of om alleen SOC-behandeling te krijgen (placebogroep B). Dosering van systemische Leukine® is gebaseerd op eerdere ervaring met het gebruik van dit medicijn bij patiënten met longontsteking-geassocieerde ARDS.

Om de effectiviteit van Leukine® bij het herstellen van de longhomeostase te meten, is het primaire eindpunt van deze interventie het meten van de oxygenatie na 5 dagen intraveneuze behandeling door beoordeling van de verhouding PaO2/FiO2 vóór en na de behandeling, en door meting van de P( A-a)O2-gradiënt, die gemakkelijk kan worden uitgevoerd in de setting van klinische observatie van intramurale patiënten. Tijdens de behandelingsperiode van 5 dagen voeren we dagelijkse metingen uit van de zuurstofverzadiging (pulsoximetrie) in relatie tot FiO2, en de helling van veranderingen in deze parameters kan ook een indicator zijn dat onze hypothese correct is.

Vergelijking vindt plaats tussen groep A die iv Leukine® krijgt bovenop de standaardzorg (SOC) en placebogroep B die alleen SOC krijgt. Gegevens van de Wuhan COVID-19-epidemie laten zien dat patiënten die verslechteren, te maken krijgen met een langdurige periode van mechanische beademing. Daarom wordt het onderzoek op dag 5 gedeblindeerd, of op enig moment binnen de eerste 5 dagen van het onderzoek, mocht de patiënt klinisch verslechteren en behoefte hebben aan aanvullende zuurstof-FiO2-behoefte ≥ 0,5. Patiënten in groep B hebben dan de mogelijkheid om 5 dagen iv Leukine® te krijgen, op basis van de beoordeling van de behandelend arts. Deze groep zal groep D zijn. Patiënten die mechanische beademing nodig hebben, hebben ook de mogelijkheid om nog eens 5 dagen iv Leukine® te krijgen, op basis van de beoordeling van de behandelend arts (groep C en E).

In totaal zullen 30 patiënten met bevestigde COVID-19 en acute hypoxische respiratoire insufficiëntie worden ingeschreven, 15 die Leukine® + SOC zullen krijgen, en 15 die placebo + SOC zullen krijgen. De doelgroep van proefpersonen wordt gedefinieerd als bevestigde COVID-19-patiënten met acuut hypoxisch respiratoir falen die zijn opgenomen op de COVID-19-isolatieafdeling. Onderwerpen zullen worden gerekruteerd uit de isolatieafdelingen in het Singapore General Hospital (SGH). Onderwerpen zullen worden geïdentificeerd door de primaire behandelende artsen die artsen voor infectieziekten zijn.

Bij alle patiënten zullen veiligheidsgegevens worden verzameld, waaronder het aantal leukocyten in het bloed. Werkzaamheidsgegevens zullen ook worden verzameld en omvatten arteriële bloedgassen, oxygenatieparameters, beademingsbehoefte, longcompliantie, orgaanfunctie, radiografische veranderingen, ferritinespiegels, triglyceridenspiegels, enz. evenals het optreden van secundaire bacteriële infecties.

Patiënten stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel als er volgens het oordeel van de onderzoeker onaanvaardbare toxiciteit is.