Usando o GM-CSF como uma terapêutica dirigida ao hospedeiro contra o COVID-19

A hipótese da intervenção proposta é que o GM-CSF tem efeitos profundos na imunidade antiviral, pode fornecer o estímulo para restaurar a homeostase imunológica no pulmão com lesão pulmonar aguda pós-COVID-19 e pode promover mecanismos de reparo pulmonar, o que levaria a uma melhora nos parâmetros de oxigenação pulmonar. Esta hipótese é baseada em experimentos realizados em camundongos mostrando que o tratamento com GM-CSF pode prevenir a mortalidade e prevenir a SDRA em camundongos com lesão pulmonar aguda pós-viral.

Na análise interina do estudo SARPAC, os pacientes que receberam Leukine® nebulizado por meio de um inalador de malha mostraram uma tendência de melhora em seu gradiente de P(A-a)O2 no dia 6 em comparação com o grupo SOC. Existem, no entanto, dificuldades logísticas antecipadas de treinamento e preocupações de controle de infecção com a administração de Leukine® nebulizado por meio de um inalador especializado na sala de pressão negativa. Portanto, propomos randomizar pacientes com COVID-19 confirmado e insuficiência respiratória hipóxica aguda (saturação < 94% em ar ambiente ou PaO2/FiO2 <350) para receber iv Leukine® 125mcg/m2 uma vez ao dia por 5 dias além do SOC ( grupo de tratamento A) ou para receber apenas tratamento SOC (grupo placebo B). A dosagem de Leukine® sistêmica é baseada na experiência anterior de uso deste medicamento em pacientes com SDRA associada a pneumonia.

Para medir a eficácia de Leukine® na restauração da homeostase pulmonar, o objetivo primário desta intervenção é medir a oxigenação após 5 dias de tratamento intravenoso por meio da avaliação da relação pré-tratamento e pós-tratamento de PaO2/FiO2 e por meio da medição da P( Gradiente A-a)O2, que pode ser facilmente realizado no cenário de observação clínica de pacientes internados. Durante o período de tratamento de 5 dias, faremos medições diárias da saturação de oxigênio (oximetria de pulso) em relação à FiO2, e a inclinação das alterações nesses parâmetros também pode ser um indicador de que nossa hipótese está correta.

A comparação será entre o grupo A recebendo Leukine® iv além do tratamento padrão (SOC) e o grupo placebo B recebendo apenas SOC. Dados da epidemia de COVID-19 em Wuhan mostram que os pacientes que pioram estão enfrentando um período prolongado de ventilação mecânica. Portanto, o estudo não será cego no dia 5 ou a qualquer momento nos primeiros 5 dias de estudo, caso o paciente piore clinicamente com necessidade de oxigênio suplementar FiO2 ≥ 0,5. Os pacientes do grupo B terão então a opção de receber 5 dias de Leukine® iv, com base na avaliação do médico assistente. Este grupo será o grupo D. Os pacientes que necessitam de ventilação mecânica também têm a opção de receber 5 dias adicionais de Leukine® iv, com base na avaliação do médico assistente (grupos C e E).

Um total de 30 pacientes com COVID-19 confirmado e insuficiência respiratória hipóxica aguda serão inscritos, 15 que receberão Leukine® + SOC e 15 que receberão placebo + SOC. O grupo-alvo de indivíduos é definido como pacientes com COVID-19 confirmados com insuficiência respiratória hipóxica aguda admitidos na ala de isolamento de COVID-19. Os indivíduos serão recrutados nas enfermarias de isolamento localizadas no Singapore General Hospital (SGH). Os indivíduos serão identificados pelos médicos gerentes primários que são médicos de doenças infecciosas.

Dados de segurança, incluindo contagem de leucócitos no sangue, serão coletados em todos os pacientes. Dados de eficácia também serão coletados e incluirão gases sanguíneos arteriais, parâmetros de oxigenação, necessidade de ventilação, complacência pulmonar, função de órgãos, alterações radiográficas, níveis de ferritina, níveis de triglicerídeos, etc., bem como ocorrência de infecções bacterianas secundárias.

Os pacientes interromperão o medicamento experimental se houver toxicidade inaceitável de acordo com o julgamento do investigador.