Verwendung von GM-CSF als wirtsgerichtetes Therapeutikum gegen COVID-19

Die Hypothese der vorgeschlagenen Intervention ist, dass GM-CSF tiefgreifende Auswirkungen auf die antivirale Immunität hat, den Stimulus zur Wiederherstellung der Immunhomöostase in der Lunge mit akuter Lungenschädigung nach COVID-19 liefern und Lungenreparaturmechanismen fördern kann, was zu einem führen würde Verbesserung der Lungenoxygenierungsparameter. Diese Hypothese basiert auf an Mäusen durchgeführten Experimenten, die zeigen, dass die Behandlung mit GM-CSF die Sterblichkeit verhindern und ARDS bei Mäusen mit postviraler akuter Lungenschädigung verhindern kann.

In der Zwischenanalyse der SARPAC-Studie zeigten Patienten, die vernebeltes Leukine® über einen Mesh-Inhalator erhielten, einen Trend zur Verbesserung ihres P(A-a)O2-Gradienten am Tag 6 im Vergleich zur SOC-Gruppe. Bei der Verabreichung von zerstäubtem Leukine® über einen spezialisierten Inhalator im Unterdruckraum sind jedoch logistische Schwierigkeiten bei der Schulung und Bedenken hinsichtlich der Infektionskontrolle zu erwarten. Daher schlagen wir vor, Patienten mit bestätigtem COVID-19 und akuter hypoxischer respiratorischer Insuffizienz (Sättigung < 94 % in der Raumluft oder PaO2/FiO2 < 350) zu randomisieren, um iv Leukine® 125 mcg/m2 einmal täglich für 5 Tage zusätzlich zum SOC zu erhalten ( Behandlungsgruppe A) oder nur eine SOC-Behandlung erhalten (Placebo-Gruppe B). Die Dosierung von systemischem Leukine® basiert auf früheren Erfahrungen mit der Anwendung dieses Medikaments bei Patienten mit Lungenentzündung-assoziiertem ARDS.

Um die Wirksamkeit von Leukine® bei der Wiederherstellung der Lungenhomöostase zu messen, ist der primäre Endpunkt dieser Intervention die Messung der Oxygenierung nach 5 Tagen intravenöser Behandlung durch Bewertung des Verhältnisses von PaO2/FiO2 vor und nach der Behandlung und durch Messung des P( A-a)O2-Gradient, der im Rahmen der klinischen Beobachtung von stationären Patienten leicht durchgeführt werden kann. Während der 5-tägigen Behandlungsdauer werden wir tägliche Messungen der Sauerstoffsättigung (Pulsoximetrie) in Bezug auf FiO2 durchführen, und die Steigung der Änderungen dieser Parameter könnte auch ein Indikator dafür sein, dass unsere Hypothese richtig ist.

Der Vergleich erfolgt zwischen Gruppe A, die iv Leukine® zusätzlich zum Behandlungsstandard (SOC) erhält, und Placebo-Gruppe B, die nur SOC erhält. Daten aus der Wuhan-COVID-19-Epidemie zeigen, dass Patienten, die sich verschlechtern, einer längeren Dauer der mechanischen Beatmung ausgesetzt sind. Daher wird die Studie an Tag 5 oder zu einem beliebigen Zeitpunkt innerhalb der ersten 5 Tage der Studie entblindet, falls sich der Patient klinisch verschlechtert und ein zusätzlicher Sauerstoff-FiO2-Bedarf ≥ 0,5 erforderlich ist. Patienten in Gruppe B haben dann die Möglichkeit, 5 Tage iv Leukine® zu erhalten, basierend auf der Einschätzung des behandelnden Arztes. Diese Gruppe wird Gruppe D sein. Patienten, die eine mechanische Beatmung benötigen, haben auch die Möglichkeit, zusätzliche 5 Tage iv Leukine® zu erhalten, basierend auf der Einschätzung des behandelnden Arztes (Gruppe C und E).

Insgesamt 30 Patienten mit bestätigtem COVID-19 und akuter hypoxischer Ateminsuffizienz werden aufgenommen, 15 erhalten Leukine® + SOC und 15 erhalten Placebo + SOC. Die Zielgruppe der Probanden ist definiert als bestätigte COVID-19-Patienten mit akuter hypoxischer Ateminsuffizienz, die auf der COVID-19-Isolationsstation aufgenommen wurden. Die Probanden werden aus den Isolierstationen des Singapore General Hospital (SGH) rekrutiert. Die Probanden werden von den primär behandelnden Ärzten, die Ärzte für Infektionskrankheiten sind, identifiziert.

Sicherheitsdaten, einschließlich Blutleukozytenzahlen, werden bei allen Patienten erhoben. Wirksamkeitsdaten werden ebenfalls erhoben und beinhalten arterielle Blutgase, Oxygenierungsparameter, Beatmungsbedarf, Lungencompliance, Organfunktion, radiologische Veränderungen, Ferritinspiegel, Triglyceridspiegel usw. sowie das Auftreten sekundärer bakterieller Infektionen.

Die Patienten werden das Prüfpräparat absetzen, wenn es nach Einschätzung des Prüfarztes eine nicht akzeptable Toxizität aufweist.