Utilizzo di GM-CSF come terapia diretta dall'ospite contro COVID-19

L'ipotesi dell'intervento proposto è che il GM-CSF abbia effetti profondi sull'immunità antivirale, possa fornire lo stimolo per ripristinare l'omeostasi immunitaria nel polmone con danno polmonare acuto post COVID-19 e possa promuovere meccanismi di riparazione polmonare, che porterebbero a un miglioramento dei parametri di ossigenazione polmonare. Questa ipotesi si basa su esperimenti condotti su topi che dimostrano che il trattamento con GM-CSF può prevenire la mortalità e prevenire l'ARDS nei topi con danno polmonare acuto post-virale.

Nell'analisi ad interim dello studio SARPAC, i pazienti che hanno ricevuto Leukine® nebulizzato tramite un inalatore a rete hanno mostrato una tendenza al miglioramento del loro gradiente P(A-a)O2 al giorno 6 rispetto al gruppo SOC. Esistono tuttavia difficoltà logistiche previste per l'addestramento e problemi di controllo delle infezioni con la somministrazione di Leukine® nebulizzato tramite un inalatore specializzato nella stanza a pressione negativa. Quindi proponiamo di randomizzare i pazienti con COVID-19 confermato e insufficienza respiratoria ipossica acuta (saturazione <94% in aria ambiente o PaO2/FiO2 <350) per ricevere iv Leukine® 125mcg/m2 una volta al giorno per 5 giorni in aggiunta al SOC ( gruppo di trattamento A) o per ricevere solo il trattamento SOC (gruppo placebo B). Il dosaggio di Leukine® sistemico si basa su precedenti esperienze di utilizzo di questo farmaco in pazienti con ARDS associata a polmonite.

Per misurare l'efficacia di Leukine® nel ripristino dell'omeostasi polmonare, l'endpoint primario di questo intervento è misurare l'ossigenazione dopo 5 giorni di trattamento endovenoso attraverso la valutazione del rapporto pre-trattamento e post-trattamento di PaO2/FiO2 e attraverso la misurazione della P( Gradiente A-a)O2, che può essere facilmente eseguito nell'ambito dell'osservazione clinica dei pazienti ricoverati. Durante il periodo di trattamento di 5 giorni, eseguiremo quotidianamente misurazioni della saturazione dell'ossigeno (pulsossimetria) in relazione alla FiO2, e la pendenza delle alterazioni in questi parametri potrebbe anche essere un indicatore che la nostra ipotesi è corretta.

Il confronto sarà tra il gruppo A che riceve Leukine® iv in aggiunta allo standard di cura (SOC) e il gruppo placebo B che riceve solo SOC. I dati dell'epidemia di Wuhan COVID-19 mostrano che i pazienti che si deteriorano devono affrontare un periodo prolungato di ventilazione meccanica. Pertanto, lo studio sarà aperto al giorno 5 o in qualsiasi momento entro i primi 5 giorni di studio se il paziente peggiora clinicamente con necessità di ossigeno supplementare FiO2 requisito ≥ 0,5. I pazienti del gruppo B avranno quindi la possibilità di ricevere 5 giorni di Leukine® iv, in base alla valutazione del medico curante. Questo gruppo sarà il gruppo D. I pazienti che necessitano di ventilazione meccanica hanno anche la possibilità di ricevere altri 5 giorni di Leukine® iv, in base alla valutazione del medico curante (gruppo C ed E).

Verranno arruolati un totale di 30 pazienti con COVID-19 confermato e insufficienza respiratoria ipossica acuta, 15 che riceveranno Leukine® + SOC e 15 che riceveranno placebo + SOC. Il gruppo target di soggetti è definito come pazienti COVID-19 confermati con insufficienza respiratoria ipossica acuta ricoverati nel reparto di isolamento COVID-19. I soggetti verranno reclutati dai reparti di isolamento situati nel Singapore General Hospital (SGH). I soggetti saranno identificati dai medici dirigenti primari che sono medici di malattie infettive.

I dati sulla sicurezza, inclusa la conta dei leucociti nel sangue, saranno raccolti in tutti i pazienti. Verranno inoltre raccolti dati sull'efficacia che includeranno gas ematici arteriosi, parametri di ossigenazione, necessità di ventilazione, compliance polmonare, funzionalità degli organi, alterazioni radiografiche, livelli di ferritina, livelli di trigliceridi, ecc. nonché l'insorgenza di infezioni batteriche secondarie.

I pazienti interromperanno il farmaco sperimentale se c'è una tossicità inaccettabile secondo il giudizio dello sperimentatore.