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使用 GM-CSF 作为针对 COVID-19 的宿主定向疗法

2022年5月8日 更新者：Singapore General Hospital

使用 GM-CSF 作为针对 COVID-19 的宿主定向疗法——研究者发起的 2 期试验

2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 已迅速成为大流行病。 COVID-19 造成 3-7% 的死亡风险，在有合并症的老年患者中上升到 20%。 在所有受感染的患者中，15-20% 会出现严重的呼吸道症状，需要住院治疗。 大约 5% 的患者需要有创机械通气，高达 50% 的患者会死亡。

严重 COVID-19 的证据表明，这些患者经历了细胞因子风暴，并迅速发展为急性呼吸窘迫综合征和最终的多器官衰竭。 因此，建议及早识别并立即治疗过度炎症，以降低死亡率。 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 已被证明是一种骨髓细胞生成生长因子，在促进未成熟前体细胞分化为多形核中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞和树突状细胞方面具有多效性，并且还控制完全成熟细胞的功能骨髓细胞。 它在启动单核细胞以在 TLR 和 NLR 刺激下产生促炎细胞因子中起重要作用。 它对驱动 DC 分化的过程具有广泛影响，并影响成熟状态下的 DC 效应器功能。 重要的是，GM-CSF 在宿主防御和刺激抗病毒免疫方面起着关键作用。 详细的研究还表明，GM-CSF 对于胎儿单核细胞肺泡巨噬细胞的成熟以及这些细胞在成年期的维持是必需的。 已知的毒理学、药理学和安全性数据也支持 Leukine ®在 COVID-19 引起的缺氧性呼吸衰竭和 ARDS 中的使用。

本研究旨在招募有肺炎和缺氧证据的患者，这些患者患严重疾病的风险增加并且需要机械通气。 总体假设是 GM-CSF 具有抗病毒免疫力，可以刺激 COVID-19 急性肺损伤的肺部恢复免疫稳态，并可以促进肺修复机制，从而改善肺氧合参数。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

拟议干预的假设是 GM-CSF 对抗病毒免疫具有深远影响，可以刺激 COVID-19 后急性肺损伤恢复肺部免疫稳态，并可以促进肺修复机制，从而导致改善肺氧合参数。 这一假设基于在小鼠身上进行的实验，表明 GM-CSF 治疗可以预防病毒后急性肺损伤小鼠的死亡和 ARDS。

在 SARPAC 试验的中期分析中，与 SOC 组相比，通过网状吸入器接受雾化 Leukine® 治疗的患者在第 6 天表现出 P(A-a)O2 梯度改善的趋势。 然而，在负压室通过专门的吸入器施用雾化 Leukine® 时，存在预期的培训后勤困难和感染控制问题。 因此，我们建议将确诊 COVID-19 和急性缺氧性呼吸衰竭（室内空气中饱和度 < 94% 或 PaO2/FiO2 <350）的患者随机分组，在 SOC 基础上每天一次静脉注射 Leukine® 125mcg/m2，持续 5 天（治疗组 A），或仅接受 SOC 治疗（安慰剂组 B）。 全身性 Leukine® 的剂量是基于先前在肺炎相关 ARDS 患者中使用该药物的经验。

为了衡量 Leukine® 在恢复肺内稳态方面的有效性，该干预的主要终点是通过评估治疗前和治疗后 PaO2/FiO2 比率以及通过测量 P( A-a)O2 梯度，可以在住院患者的临床观察环境中轻松执行。 在 5 天的治疗期间，我们将每天测量与 FiO2 相关的氧饱和度（脉搏血氧饱和度），这些参数的变化斜率也可能表明我们的假设是正确的。

将在标准护理 (SOC) 之上接受 iv Leukine® 的 A 组与仅接受 SOC 的安慰剂组 B 之间进行比较。 来自武汉 COVID-19 疫情的数据显示，病情恶化的患者面临着长时间的机械通气。 因此，该研究将在第 5 天或在研究的前 5 天内的任何时间揭盲，如果患者临床恶化需要补充氧气 FiO2 要求 ≥ 0.5。 根据治疗医师的评估，B 组患者然后可以选择接受 5 天的静脉注射 Leukine®。 该组将是 D 组。需要机械通气的患者还可以根据治疗医师的评估（C 组和 E 组）选择接受额外 5 天的静脉注射 Leukine®。

总共将招募 30 名确诊 COVID-19 和急性缺氧性呼吸衰竭的患者，其中 15 名将接受 Leukine ® + SOC，15 名将接受安慰剂 + SOC。 目标受试者群定义为入住 COVID-19 隔离病房的确诊为急性缺氧性呼吸衰竭的 COVID-19 患者。 将从位于新加坡中央医院 (SGH) 的隔离病房招募受试者。 受试者将由作为传染病医师的主要管理医师确定。

将收集所有患者的安全数据，包括血液白细胞计数。 还将收集疗效数据，包括动脉血气、氧合参数、通气需求、肺顺应性、器官功能、放射学变化、铁蛋白水平、甘油三酯水平等以及继发性细菌感染的发生。

如果根据研究者的判断出现不可接受的毒性，患者将停止研究药物。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

2

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 新加坡
      • Singapore、新加坡
        • Singapore General Hospital

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

21年 至 80年 (成人、OLDER_ADULT)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • SARS-CoV-2 PCR 确认的 COVID-19 感染
  • 存在急性缺氧性呼吸衰竭定义为（其中之一或两者）
  • 室内空气饱和度 < 94% 或需要补充氧气
  • PaO2/FiO2低于350
  • 21-80岁
  • 能够并愿意提供知情同意

排除标准：

  • 已经吸氧 FiO2 ≥ 0.4 的患者
  • 已知对人 GM-CSF（例如 Leukine®、酵母衍生产品或产品的任何成分）有严重过敏反应史（包括过敏反应）的患者。
  • 研究开始前的机械通气
  • 参加另一项药物研究的患者
  • 怀孕或哺乳期女性（所有有生育能力的女性受试者在筛选时妊娠试验必须呈阴性）
  • 外周血白细胞计数超过每微升 25,000 和/或活动性骨髓恶性肿瘤的患者
  • 服用高剂量全身性类固醇（> 20mg 甲基强的松龙或等效药物）的患者
  • 碳酸锂治疗患者
  • 血清铁蛋白 >2000 mcg/ml 的患者（排除正在进行的 HLH）

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：平行线
  • 屏蔽：双倍的

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：A组：治疗组
第 1 - 5 天：除了标准护理治疗外，每天接受研究药物 Leukine® 125mcg/m2 体表面积（通过静脉输注）
药品：沙格司亭
IV Leukine® 注射剂量：125mcg/m2/天，持续 4 小时，最多 5 天。
其他名称：
  • 转基因脑脊液
  • 亮氨酸®
  • 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子
PLACEBO_COMPARATOR：B组：安慰剂组
第 1 至 5 天：除了标准护理治疗外，每天接受 0.9% 的生理盐水（通过静脉输注）
其他：生理盐水 0.9%
静脉滴注 0.9% 生理盐水 5 天
实验性的：C组
第 6 至 10 天：A 组中需要机械通气的受试者除了接受标准护理治疗（根据治疗医师的评估）外，每天额外接受 IV Leukine® 125mcg/m2 体表面积 5 天
药品：沙格司亭
IV Leukine® 注射剂量：125mcg/m2/天，持续 4 小时，最多 5 天。
其他名称：
  • 转基因脑脊液
  • 亮氨酸®
  • 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子
实验性的：D组
第 6 至 10 天：除标准护理治疗外，B 组受试者接受研究药物治疗（根据主治医师的评估），每日 Leukine® 125mcg/m2 体表面积（通过静脉输注）
药品：沙格司亭
IV Leukine® 注射剂量：125mcg/m2/天，持续 4 小时，最多 5 天。
其他名称：
  • 转基因脑脊液
  • 亮氨酸®
  • 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子
实验性的：E组
第 11-15 天：D 组中需要机械通气的受试者除了接受标准护理治疗（根据治疗医师的评估）外，每天额外接受 IV Leukine® 125mcg/m2 体表面积 5 天
药品：沙格司亭
IV Leukine® 注射剂量：125mcg/m2/天，持续 4 小时，最多 5 天。
其他名称：
  • 转基因脑脊液
  • 亮氨酸®
  • 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
测量氧合作用
大体时间：第 1 天到第 6 天
为了衡量 Leukine® 在恢复肺内稳态方面的有效性，该干预的主要终点是通过评估治疗前和治疗后 PaO2/FiO2 比率以及通过测量 P( A-a)O2 梯度，可以在住院患者的临床观察环境中轻松执行。
第 1 天到第 6 天

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Singapore General Hospital

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2020年6月2日

初级完成 (实际的)

2022年1月26日

研究完成 (实际的)

2022年2月4日

研究注册日期

首次提交

2020年5月8日

首先提交符合 QC 标准的

2020年5月21日

首次发布 (实际的)

2020年5月26日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2022年5月10日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2022年5月8日

最后验证

2022年5月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • SH-Leuk-01

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

是的

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

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